WWW.NET.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Интернет ресурсы
 

Pages:   || 2 |

«Определение генетической предрасположенности к раку предстательной железы у мужчин: целевой отбор среди носителей мутантных генов BRCA1/2 и контрольной группы Исследование IMPACT ...»

-- [ Страница 1 ] --

Определение генетической предрасположенности к

раку предстательной железы у мужчин: целевой

отбор среди носителей мутантных генов BRCA1/2 и

контрольной группы

Исследование IMPACT

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПРАВОЧНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ЗАПИСИ: 05/MRE07/25

Ms Elizabeth Bancroft

Координаторы

Телефон: +44 (0) 207 808 2136

исследования

Факс: +44 (0) 20 8770 1489

Электронная почта: Elizabeth.Bancroft@rmh.nhs.uk

Dr Anita Mitra

Телефон: +44 (0) 208 661 3896 Факс: +44 (0) 20 8770 1489 Электронная почта: Anita.Mitra@icr.ac.uk Телефон: 44 7770 985331 Отдел Факс: +44 (0) 20 8770 1489 безопасности

Электронная почта: Rosalind.Eeles@icr.ac.uk:

Все контакты осуществляются через секретаря исследования IMPACT Элизабет Банкрофт ©© ICR, 2007 Версия 11–17 января 2007 г.

1 из 119

КОНТАКТНЫЕ АДРЕСА — ОРГАНИЗАЦИОННЫЙ КОМИТЕТ

Главный научный координатор исследования Координатор исследования и сотрудник клинического исследования Dr Rosalind Eeles MA; PhD; FRCR; FRCP Dr Anita Mitra MBBS; BSc; MRCP; FRCR Reader in Clinical Cancer Genetics and Honorary Consultant in Cancer Genetics and Clinical Oncology Clinical Research Fellow in Cancer Genetics Cancer Genetics Unit Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust Royal Marsden NHS Foundation Trust 15 Cotswold Road Downs Road Sutton, Surrey SM2 5NG UK Sutton Surrey SM2 5PT UK Телефон: +44 (0)208 661 3375 Телефон: +44 (0)0208 661 3896 Факс: + 44 (0)208 770 1489 Факс: + 44 (0)208 770 1489 Электронная почта: Rosalind.


Eeles@icr.ac.uk Электронная почта: Anita.Mitra@icr.ac.uk Статистик Секретарь и координатор исследования Professor Doug Easton MA; PhD Miss Elizabeth Bancroft BSc; RGN; MMedSci Director, CRC Genetic Epidemiology Unit Cancer Genetics Unit Strangeways Research Laboratories Royal Marsden NHS Foundation Trust Worts Causeway Downs Ro

–  –  –

12 из 119

1. ПРЕДПОСЫЛКИ Введение Рак предстательной железы является важной проблемой здравоохранения. Ежегодно в странах Европейского Союза приблизительно у 200 000 мужчин диагностируется рак предстательной железы. За год в Англии и Уэльсе фиксируется 31 900 случаев этого заболевания, 10 000 из них заканчиваются смертельным исходом. На данный момент это заболевание является самым распространенным недерматологическим раковым заболеванием среди мужчин в Великобритании, риск установления диагноза рака предстательной железы в течение жизни составляет 1 к 13 (компания Everyman campaign, 2003 г.; Томпсон и др., 2004 г., Институт исследования злокачественных опухолей в Великобритании, 2006 г.; Национальное статистическое агентство Великобритании (1999 г.)).

Для продвижения изучения рака предстательной железы были предложены множественные этиологии. Хотя конкретный ответственный ген еще не выявлен, существуют веские доказательства того, что при обнаружении болезни в раннем возрасте важны именно наследственные генетические факторы, присутствующие в некоторых случаях в семейном анамнезе (Вульф и др., 1960 г.; Штейнберг и др., 1990 г.; Сингх, 2000 г.; Эдвардс и др., 2003 г.). В результате анализа сегрегации, проведенного Картером и др. в 1992 г., и позднее Пейссом, было высказано предположение, что на долю аутосомно-доминантного гена приходится приблизительно 43% пациентов с раком предстательной железы в возрасте до 55 лет и 9% пациентов в возрасте до 85 лет (Симард и др.





, 2003 г.; Пейсс и др., 2002 г.). Чем меньше возраст пропозита, тем значительно выше относительный риск (ОР) заболевания раком предстательной железы, так как количество возникающих случаев увеличивается при понижении среднего возраста возникновения заболевания в семье, а также в сочетании этих факторов. Это повышение слишком велико, чтобы объяснить его только негенетическими факторами, такими как влияние окружающей среды. После проведения трех анализов сегрегации (анализ для определения генетической модели) было выявлено наличие не менее одного гена высокого риска с частотой появления от 0,3% до 1,0%. С учетом этого риск развития рака предстательной железы в течение жизни составляет 63–88%. В результате двух когортных исследований (Голдгар и др., 1994 г.; Гронберг и др., 1997 г.) было подсчитано, что ОР возникновения рака предстательной железы у родственников первой степени составляет 2,2. В результате проведения мета-анализа современной литературы относительно риска возникновения рака предстательной железы у мужчин с генетической предрасположенностью к заболеванию было выявлено, что ОР заболевания возрастает в 1,8, 2,1 и 2,9 раза соответственно в зависимости от того, у кого была обнаружена болезнь, у родственника второй степени, у отца или у брата (Брюнер и др., 2003 г.).

Было обнаружено несколько генов, которые могли вызвать предрасположенность к возникновению рака предстательной железы, однако доказательства, полученные в результате проведения анализа сцепления между генными локусами и когортных исследований, противоречивы. Существует доказанная взаимосвязь рака молочной железы и рака предстательной железы внутри семьи (Андерсон и др., 1992 г.; Тулиниус и др., 1992 г.;

Тиссен и др., 1974 г.). В Исландии у родственников мужского пола, в семьях которых был обнаружен рак молочной железы, риск возникновения рака предстательной железы повышается в 2–3 раза (Сигурдссон и др., 1997 г.). Наличие генов предрасположенности к раку молочной железы, гены рака молочной железы 1 и рака молочной железы 2 (BRCA1 и BRCA2) повышает риск возникновения рака предстательной железы у мужчин-носителей этих генов в три и семь раз соответственно (Форд и др., 1994 г.; BCLC, 1999 г.). По результатам исследования Консорциума по изучению рака молочной железы (Breast Cancer 13 из 119 Linkage Consortium, BCLC) ОР возникновения рака предстательной железы у мужчинносителей мутантного гена BRCA2 составляет 4,65 (95% ДИ 3,48–6,22) (для мужчин в возрасте до 65 лет ОР составляет 7,33) и 1,07 (0,75–1,54) у мужчин-носителей гена BRCA1 (для мужчин в возрасте после 65 лет ОР составляет 1,82) (Томпсон и др., 2001 г.; 2002 г.) при общей частоте развития 33% и ОР 7,5 к 70 годам жизни. Следовательно, риск возникновения рака предстательной железы у мужчин-носителей генов BRCA1 и BRCA2 остается неопределенным. Результаты последних исследований показали, что риск возникновения заболевания у мужчин-носителей мутантного гена BRCA1 может быть ниже, чем было определено ранее, а также что ОР возникновения заболевания у носителей мутантного гена BRCA2 значительно выше (в 23 раза) в возрасте 60 лет (Эдвардс и др., 2003 г.; Илс и др. 1999 г.). Кроме того, мутации гена BRCA2 способствуют не только возникновению рака предстательной железы, но и более активному течению болезни (Сигурдссон и др., 1997 г., Илс и др. — неопубликованные данные, 2005 г.) Результаты отборочных исследований рака предстательной железы, которые проводились среди всей популяции, до настоящего времени не показали четкого уменьшения смертности от этого заболевания. Рак предстательной железы можно определить на ранней стадии по системе «опухоль–узлы–метастазы», однако это еще не будет означать повышение уровня выживаемости среди больных. Ожидаются результаты 3 больших отборочных исследований, среди которых Европейское рандомизированное исследование по выявлению рака предстательной железы (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC), в Великобритании исследование ProtecT, которое затрагивает также варианты лечения, исследование рака предстательной железы, легких, толстой кишки и яичников (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer, PCLO) в США, которые должны завершиться в ближайшие несколько лет, однако, целевой отбор в популяции высокого риска может оказаться наиболее эффективным. (Шредер и др., 1997 г., Донован и др., 2003 г., Кроуфорд и др., 2006 г.).

Поскольку перечисленные выше данные указывают на повышенный относительный риск возникновения рака предстательной железы у носителей генов BRCA1 и BRCA2, а также на то, что наследственный рак предстательной железы может протекать более активно в раннем возрасте, отбор для выявления признаков рака среди этой группы мужчин может быть более целесообразным. Таким образом можно было бы начать лечение заболевания, которое в без вмешательства привело бы к сокращению продолжительности жизни, и избежать лечения клинически несущественных болезней. Согласно противоречивым рекомендациям Американской урологической ассоциации (American Urological Association) и Американского общества изучения рака (American Cancer Urological Society) отбор следует проводить среди всех мужчин в возрасте старше 45 лет при наличии генетической предрасположенности к раку предстательной железы (Дальера, 2002 г.). Для оценки программы целевого отбора среди мужчин-носителей мутантного гена никаких исследований еще не проводилось.

IMPACT является первым контролируемым исследованием по этому вопросу, которое проводится среди мужчин-носителей мутантных генов BRCA1 или BRCA2.

Отбор по уровню ПСА Отбор для выявления рака предстательной железы среди всей популяции основан, в основном, на измерении уровня ПСА в крови. Однако существует некая неопределенность относительно порога уровня ПСА, при котором следует проводить биопсию предстательной железы, а также относительно того, должна ли эта процедура отличаться в зависимости от возраста для контрольной популяции и для группы пациентов с высоким риском заболевания. По результатам нескольких исследований, проводимых при отборе по уровню ПСА в скоплениях клеток рака предстательной железы среди родственников первой степени, повышенный уровень ПСА в процентном отношении оказался выше, чем при отборе среди 14 из 119 нецелевой популяции. Учитывая это, вероятность обнаружения клинически значимых признаков рака предстательной железы увеличивается в три раза (Мак Уортер и др., 1992 г.;

Нюхаузен и др., 1997 г.; Матикайнен и др., 1999 г.; Валери и др., 2002 г.). В результате обширного исследования, которое проводилось в США ученым Макиненом и др. (2002), неожиданно выяснилось, что предрасположенность к заболеванию и значительное повышение уровня ПСА не связаны между собой. Эти исследования являются сравнительно небольшими и, хотя большинство из них подтверждают целесообразность проведения отбора среди популяции высокого риска, ситуация еще до конца не выяснена.

Оптимальное значение нормы уровня ПСА на данный момент не определено. Среди всей популяции клинически определяемые признаки рака предстательной железы присутствовали у 13–20% мужчин, у которых в течение от 3 до 5 лет измерения уровня ПСА составляли 2,5– 4,0 нг/мл, и у 25–30% мужчин, у которых уровень ПСА составлял более 4,0 нг/мл (Ганн и др., 1995 г.; Каразанашвили и др., 2003 г.). По результатам исследования ERSPC ограничение показаний к проведению биопсии начиная от уровня ПСА 3 нг/мл и выше без ректальной пальпации приводит к повышению прогностической ценности положительного результата от 18,2% до 24,3%. Соответственно, количество биопсий, необходимых для определения одного случая заболевания раком предстательной железы меняется с 5,4 до 3,4 (Шредер 2001 г., Гесселаар и др., 2006 г.). Результаты исследования профилактики рака предстательной железы (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT) показали, что у 15% мужчин с уровнем ПСА менее 4 нг/мл и нормальными результатами ректальной пальпации после проведения биопсии был обнаружен рак предстательной железы. У 52 из 193 мужчин, прошедших биопсию, уровень ПСА которых составлял от 3,1 до 4,0 нг/мл (26,9% мужчин с таким уровнем ПСА), был обнаружен рак предстательной железы (Томпсон и др., 2004 г.). В настоящее время в исследованиях ERSPC и ProtecT условием для проведения биопсии является уровень ПСА 3 нг/мл для отбора среди всей популяции с интервалом в 4 года. Для данного исследования среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 будет произведен отбор мужчин в возрасте 40–69 лет. Исследования в группе более молодых участников в сочетании с данными относительной частоты развития рака предстательной железы у мужчин с уровнем ПСА в диапазоне 3–4 нг/мл, приводят к выводу, что уровень ПСА, составляющий 3 нг/мл без ректальной пальпации представляет собой наиболее подходящий критерий отбора в этой группе (так как при этом чувствительность и специфичность не повышаются).

Недавние результаты исследования ERSPC с использованием порога уровня ПСА в 3 нг/мл без ректальной пальпации у мужчин в общей популяции в возрасте 55–75 лет показали повышение уровня ПСА на 20% в первом цикле отбора при частоте заболевания раком предстательной железы 5,3%. Во втором цикле у 19% мужчин из общего числа участников был выявлен повышенный уровень ПСА, у 3% мужчин был обнаружен рак предстательной железы. После проведения биопсии у 26% и 20% мужчин с повышенным уровнем ПСА в первом и втором циклах соответственно был обнаружен рак предстательной железы (Рубол и др., 2006 г.).

Существует несколько факторов, не связанных с раком предстательной железы, которые могут повлиять на общий уровень ПСА, такие как возраст, раса, воспаление предстательной железы и аденома предстательной железы (АПЖ). Хотя диагностическая чувствительность ПСА составляет 72–90%, его специфичность невысока (Дальера, 2002 г.). Поэтому были приняты меры для повышения чувствительности и специфичности сывороточного ПСА с использованием различных диагностических параметров.

Эти параметры включают уровень ПСА с учетом поправки на возраст, соотношение уровней свободного и общего ПСА, плотность распределения ПСА и скорость повышения уровня ПСА. Наиболее подходящими компонентами являются уровень ПСА с учетом поправки на возраст, а также соотношение 15 из 119 уровней свободного и общего ПСА. Остерлинг и др. (2001 г.) обнаружили, что уровень ПСА увеличивается с возрастом. Данные многих исследований показали, что средний уровень ПСА для мужчин в возрасте 40–49 лет составляет 2,14 нг/мл по сравнению с 3,40 нг/мл для мужчин в возрасте 50–59 лет. Однако значение уровня ПСА, учитывая поправку на возраст, не следует применять для мужчин в возрасте 60 лет и старше из-за риска упустить значительное число случаев возникновения рака предстательной железы. Таким образом, для повышения специфичности сывороточного ПСА было введено понятие процентного содержания свободного ПСА для определения рака предстательной железы на ранних стадиях. Уззо и др. (2003 г.) описали диагностику рака с помощью определения измерения процентного соотношения свободного ПСА в группе мужчин с высоким риском заболевания.

В этой группе были отмечены нормальные результаты ректальной пальпации, значение общего уровня ПСА было между 2,0 и 4,0 нг/мл, а уровень свободного ПСА составил менее 27% (Каталона и др., 1999 г.; Джаван и др., 1999 г.; Каразанашвили, 2003 г.). Эти усовершенствования отбора по уровню ПСА были применены к отбору среди всей популяции, но на данный момент они еще не были применены к группе высокого риска с установленной генетической предрасположенностью. Таким образом, представляется важным, чтобы эти параметры рассматривались в качестве составляющей стратегии отбора для исследования IMPACT. В последнее время в рамках научного исследования оценка измерений железистого калликреина 2 (hK2) в сыворотке велась в сочетании с соотношением ПСА. Считается, что использование ректальной пальпации и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) в некоторой степени повышает чувствительность отбора. Кроме того, эти обследования не являются стандартными средствами отбора среди популяции высокого риска.

Гены BRCA1/2 Гены BRCA1 и BRCA2 задействованы в репарации ДНК и процессе деления клеток.

Характеристикой клеток с мутантными BRCA1/2 является генетическая нестабильность, которая приводит к накоплению геномных и постгеномных отклонений. Хотя с помощью микрочипов можно получить информацию о проявлении гена, существует несоответствие между экспрессией белка и уровнями мРНК. Многообещающим представляется протеомный подход, так как с его помощью можно определить профили экспрессии белка и получить данные, которые не удалось получить в результате исследований экспрессии из-за таких посттрансляционных модификаций, как гликозилирование.

Существует четыре основных типа масс-спектрометров, использующихся в протеомике, и у каждого из которых есть свои сильные и слабые стороны, касающиеся точности, чувствительности и разрешения. Наиболее простыми приборами являются квадрупольный и время-пролетный анализаторы. Более сложные устройства включают ионную ловушку и ионно-циклотронные анализаторы с преобразованием Фурье. После противоречивых результатов исследования Петрикоина и др. (2002 г.), использующего время-пролетный метод, в ходе дальнейших исследований были получены многообещающие данные, в частности, в области диференцирования рака предстательной железы и аденомы предстательной железы (Петрикоин, 2002 г., Казарес, 2002 г., Банез, 2003 г.). В настоящее время нет единого мнения относительно наиболее оптимального метода оптимизации чувствительности, специфичности, точности и разрешения. Позднее в ходе работы будут выбраны наиболее подходящие методы протеомного анализа для исследования проб сыворотки, плазмы, мочи и тканей. Вполне вероятно, что будут найдены характерные особенности белка, по которым можно будет отличить мужчин с раком предстательной железы от мужчин, имеющих расположенность к развитию этой болезни.

16 из 119 Хотя рак предстательной железы обычно является медленно растущей опухолью пожилых мужчин, существует безусловно группа пациентов, имеющих высокий риск возникновения и более активного течения заболевания в раннем возрасте. В группу с высоким риском заболевания входят мужчины, у которых после проведения первичной биопсии, были обнаружены предрасположенность к раку предстательной железы и различные гистологические патологии, такие как простатическая внутриэпителиальная неоплазия (ПВН). Рак предстательной железы у носителей мутантного гена BRCA2 поражает мужчин в более раннем возрасте и может протекать более активно (Илс, неопубликованные данные, 2005 г.). Поэтому оптимальная схема лечения рака предстательной железы у мужчинносителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 пока не найдена. Среди всей популяции применяется междисциплинарный подход, варианты лечения включают лучевую терапию (внешненаправленное излучение или брахитерапия), хирургическое вмешательство, гормональную терапию, в сочетании или по отдельности, а также постоянное наблюдение.

На данный момент не было проведено специальных исследований относительно оптимальной стратегии лечения носителей мутантных генов BRCA1/2, у которых обнаружен рак предстательной железы. Кроме того, ведутся непрекращающиеся дебаты относительно риска и пользы применения лучевой терапии и возможного мутагенеза ионизирующей радиации у мужчин, у которых может быть обнаружена недостаточность репарации ДНК.

IMPACT Исследование IMPACT (Определение генетической предрасположенности к раку предстательной железы у мужчин: целевой отбор среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 и контрольной группы) предназначен для изучения роли целевого отбора в выявлении рака предстательной железы среди мужчин-носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2. Исследование проводится в рамках международного сотрудничества с последующим наблюдением мужчин-носителей обозначенных генов по всему миру. В целях исследования будет проведен набор 500 мужчин с установленным мутантным геном BRCA1 и 350 мужчин с мутантным геном BRCA2, не страдающих раком предстательной железы, в возрасте 40–69 лет. По результатам исследований ERSPC и ProtecT будут составлены контрольные группы.

Кроме того, будет проведен набор 850 мужчин в возрасте 40–69 лет, у которых не было выявлено установленных патогенных наследственных мутаций в генах BRCA1/2, для составления тщательно совпадающей контрольной группы для проведения целевого отбора и анализа биомаркеров.

Измерение уровня ПСА будет производиться ежегодно у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 и мужчин контрольной группы, у которых были зафиксированы отрицательные результаты прогностического теста на наличие мутантных генов BRCA1 или BRCA2.

Измерения уровней ПСА будет производиться в местном центре, анализ результатов будет проходить в центральной справочной лаборатории для обеспечения стандартизации и контроля качества. Так как уровень ПСА в организме зависит от возраста человека, то результаты измерений уровня ПСА у мужчин-носителей мутантных генов будут сравниваться с результатами совпадающих по возрасту участников из контрольной группы Европейского рандомизированного исследования по выявлению признаков рака предстательной железы (ERSPC), проходившего в Европе, и отборочного исследования ProtectT для определения уровня ПСА среди популяции, проходившего в Великобритании.

Всем участникам с уровнем ПСА 3,0 нг/мл будет предложено пройти процедуру диагностической биопсии из десяти точек предстательной железы. Указания для проведения анализа биоптатов патоморфологом прилагаются. Участникам, у которых после проведения первой биопсии были обнаружены атипичные клетки или сильная степень ПВН, незамедлительно будет проведена повторная биопсия, а через шесть недель еще одна (согласно протоколу исследования ERSPC). Мужчины с отрицательными результатами биопсии вернутся на ежегодное определение уровня ПСА. Проведение биопсии будет 17 из 119 назначено только в случае роста уровня ПСА на 50% и более. Мужчины с положительными результатами биопсии будут направлены к урологу для проведения лечения согласно местным рекомендациям. Успешность различных схем лечения мужчин-носителей мутантных генов BRCA1/2 с раком предстательной железы еще не была изучена, поэтому пациенты будут находиться под наблюдением в течение 5 лет для сравнения успешности разных схем лечения в ретроспективе.

Исследование новых генов-модификаторов или биомаркеров среди данной популяции имеет большое значение, поэтому анализ образцов крови, лимфоцитов, сыворотки, плазмы, мочи и ткани предстательной железы будет сделан с использованием множества различных подходов, а именно биохимического, протеомного, метабономного, а также микрочипов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

Anderson DE, Badzioch MD (1992) Breast cancer risks in relatives of male breast cancer patients. J.Natl.Cancer Inst.

84(14): 1114-7.

Banez LL et al, (2003) Diagnostic potential of serum proteomic patterns in prostate cancer. J Urol. Aug;170(2 Pt 1):442-6 Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J.Natl.Cancer Inst. 91(15):1310-6.

Bruner DW et al (2003) Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and metaanalysis. Int J Cancer. 107(5): 797-803 Cancer Research UK (2006) http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/prostate/incidence/ Carter BS et al (1992) Mendelian Inheritance of Familial Prostate Cancer Proc Natl Acad Sci Apr 15;89(8):3367-71.

Catalona WJ, et al (1999) Use of percentage of free prostate-specific antigen to identify men at high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/mL and digital rectal examination is not suspicious for prostate cancer: an alternative model. Urology. 54(2): 220-4.

Cazares LH et al (2002) Normal, benign, preneoplastic, and malignant prostate cells have distinct protein expression profiles resolved by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry. Clin Cancer Res. Aug;8(8):2541Crawford ED (2006) Prostate specific antigen changes as related to the initial prostate specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial. J Urol. 2006 Apr;175(4):1286-90;

Dall’Era MA, Evans CP (2002) Tumour markers. Prostate Cancer, Chapter 7: 93-112.

Donovan et al (2003) Prostate testing for cancer treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technology Assessment;

Vol 7 No.14 Djavan B, et al (1999) Impact of chronic dialysis on serum PSA, free PSA, and free/total PSA ratio: is prostate cancer detection compromised in patients receiving long-term dialysis? Urology. 53(6): 1169-74.

Edwards SM, et al (2003) Two Percent of Men with Early-Onset Prostate Cancer Harbour Germline Mutations in the BRCA2 Gene. Am J Hum Genet. 72(1): 1-12.

Eeles RA et al (1999). Genetic predisposition to prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases; 2:9-15.

The Every man Campaign (2003): www.icr.ac.uk/everyman/ Ford D et al (1994) Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343(8899): 692-5.

Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ (1995) A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 273(4): 289-94.

18 из 119 Goldgar DE et al (1994) Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst. 86(21): 1600-8.

Gosselaar C et al (2006) Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound:

Results after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), Rotterdam.

Prostate. 2006 May 1;66(6):625-31.

Gronberg H et al (1997) Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to the hereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA. 278 (15): 1251-1255.

Karazanashvili G, Abrahamsson PA (2003) Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer. J Urol. 169(2):445-57. Review.

Makinen et al (2002) Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J.Clin.Onc 20, 2658-3 Matikainen MP et al (1999) Detection of subclinical cancers by prostate-specific antigen screening in asymptomatic men from high-risk prostate cancer families. Clin.Cancer Res 5(6):1275-9.

McWhorter WP et al (1992) A screening study of prostate cancer in high risk families. J.Urol 148(3):826-8.

Neuhausen S, Skolnick M, Cannon-Albright L(1997) Familial prostate cancer studies in Utah. Br.J.Uro. 79 Suppl 15Oesterling JE et al (2001). Serum Prostate-Specific Antigen in a Community-Based Population of Healthy Men. JAMA 270(7):860-4.

Office for National Statistics (1999) Registrations of cancer diagnosed in 1993-1996, England and Wales. Health Statistics Quarterly 04: p59-70.

Paiss T et al (2002) Preventing prostate carcinoma in men with familial disposition Urologe. 41(6):596-601.

Petricoin E et al (2002) Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer Lancet Vol 359(9306):572-7.

Roobol MJ, Schroder FH, Kranse R; ERSPC, Rotterdam (2006) A comparison of first and repeat (four years later) prostate cancer screening in a randomized cohort of a symptomatic men aged 55-75 years using a biopsy indication of

3.0 ng/ml (results of ERSPC, Rotterdam). Prostate 66(6):604-12.

Schroder FH et al (2001) Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer-Validation of screening without rectal examination. Urology 57: 83–90, 2001 Schroder FH, Bangma CH (1997). The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC).

Br.J.Urol. 79 Suppl 1:68-71.

Sigurdsson S et al (1997) BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 75(10):758-61.

Simard J, Dumont M, Labuda D, Sinnett D, Meloche C, El-Alfy M, Berger L, Lees E, Labrie F, and Tavtigian SV.

(2003) Prostate Cancer Susceptibility Genes: Lessons learned and Challenges Posed. Endocr.Relat Cancer 10:225-259, Singh R. (2000) No evidence of linkage to chromosome 1q42.2-43 in 131 prostate cancer families from the ACTANE consortium. Anglo, Canada, Texas, Australia, Norway, EU Biomed. Br.J.Cancer 83(12):1654-8.

Steinberg GD (1990) Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 17 (4):337-347.

Thiessen E (1974) Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies.

Cancer (34):1102-7.

Thompson I et al (2004) Prevalence of prostate cancer among men with a PSA level or =4.0ng per millilitre. NEJM 350(22): 2239-46.

Thomspon D et al (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 94(18):1358-65.

19 из 119 Thompson D, Easton D; Breast Cancer Linkage Consortium (2001) Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet. 68(2):410-9.

Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, Sigvaldason H. (1992) Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. BMJ 305(6858): 855-7.

Uzzo RG et al (2003) Free prostate-specific antigen improves prostate cancer detection in a high-risk population of men with a normal total PSA and digital rectal examination. Urology. 61(4):754-9. 04 Valeri A, et al (2002) Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 168(2):483-7.

Woolf CM (1960) An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer 13:739-744.

20 из 119

2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

2.1 Цели Организовать международное целевое исследование рака предстательной железы среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 и мужчин с отрицательным результатом прогностического теста на наличие мутаций в указанных генах (контрольная группа), с забором и анализом биологических образцов у исследуемых индивидов.

Определить частоту повышенного уровня ПСА и аномальных результатов биопсии в исследуемой группе, отобранной по уровню ПСА, а также определить, отличается ли частота повышенного уровня ПСА и результаты патоморфологического исследования у исследуемых пациентов от частоты таковых параметров в контрольной группе, в которую входят:

i) группа мужчин подходящего для исследования возраста (+/– 5 лет), с отрицательными результатами прогностического генетического теста;

ii) участники двух отборочных исследований, проводившихся среди всей популяции.

Определить чувствительность и специфичность отбора по уровню ПСА для выявления рака предстательной железы у мужчин-носителей мутантных генов BRCA1/2 и индивидов, не являющихся носителями этих генов.

Предварительно забрать несколько образцов сыворотки и мочи для определения новых маркеров ранних стадий рака предстательной железы среди носителей генов BRCA1/2 и контрольных индивидов.

Более подробное изучить патогенез рака предстательной железы у мужчин-носителей мутантного гена BRCA1 или BRCA2. Это будет осуществлено в ходе дальнейших исследований с использованием геномики и постгеномных технологий (включая микрочипы, биохимические, биологические функциональные анализы, а также протеомику и метабономику).

2.2 Контрольные точки 2.2.1 Первичная контрольная точка Определить частоту возникновения, стадии и патологии обнаруженного при отборе рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 по сравнению с контрольной группой (отрицательные результаты прогностического теста на наличие наследственных мутантных генов BRCA1/2).

2.2.2 Вторичные контрольные точки Определить уровни ПСА, характерные для разных возрастов, у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 по сравнению с уровнями ПСА индивидов контрольной группы:

i) группа мужчин подходящего для исследования возраста (+/– 5 лет), с отрицательными результатами прогностического генетического теста;

–  –  –

Определить профиль уровня ПСА и его прогностической ценности для развития рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1/2 при ежегодном наблюдении в течение 5 лет по сравнению с контрольной группой.

Определить чувствительность и специфичность новых маркеров в моче и сыворотке крови для определения рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1/2.

Разработка микрочипов для определения генетического профиля рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2.

Описание геномных и биологических профилей образцов носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2, а также изменения, связанные с раком предстательной железы, у этих людей.

.

2.2.3 Сопутствующие исследования Дополнительное психосоциологическое исследование (главный исследователь — доктор К. Мойниган).

3. КРИТЕРИИ ОТБОРА ИССЛЕДУЕМЫХ ИНДИВИДОВ

3.1 Критерии включения Мужчина-носитель установленного патогенного мутантного гена BRCA1 или BRCA2.

Мужчина с отрицательными результатами анализа на наличие установленных патогенных мутантных генов BRCA1 и BRCA2 в семье.

Возраст в диапазоне 40–69 лет.

Оценка общего состояния по шкале ВОЗ от 0 до 2 (см. Приложение Б).

Отсутствие заболевания раком предстательной железы в семейном анамнезе.

Отсутствие в прошлом биопсии предстательной железы на основании повышенного уровня ПСА.

Отсутствие любых психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих проведению исследования согласно протоколу и плану наблюдения.

Письменное информированное согласие должно быть запрошено до регистрации участника в соответствии с МКГ/ККП ЕС, а также государственными/местными нормами.

3.2 Критерии исключения Наличие ракового заболевания с прогнозируемым летальным исходом менее чем через 5 лет.

Наличие рака предстательной железы в семейном анамнезе.

22 из 119

4. ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ Данное исследование является перспективным диагностическим отборочным исследованием для выявления и оценки частоты возникновения рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2, а также оценки чувствительности и специфичности отбора по уровню ПСА в этой популяции. Кроме того, исследование ставит целью определить в моче и сыворотке маркеры, прогнозирующие риск развития рака предстательной железы, а также установить, существуют ли патологические и прогностические различия между раком предстательной железы у носителей мутантных генов и индивидов, не являющихся носителями мутаций в этих генов.

4.1 Регистрация Целевую популяцию составляет группа из 850 мужчин-носителей патогенных мутантных генов BRCA1 или BRCA2 (500 человек-носителей гена BRCA1 и 350 — гена BRCA2). В контрольную группу будет набрано 850 мужчин с отрицательными результатами анализа на наличие установленных патогенных мутантных генов BRCA1 или BRCA2. Отбор индивидов будет проведен с помощью генетических клиник, сотрудничающих друг с другом по всему миру. Консультанты сотрудничающих центров получат письменное разрешение для местной исследовательской группы на установление контактов с людьми, согласными принять участие в данном исследовании.

Лица, заинтересованные участвовать в данном исследовании, получат информационный лист пациента (см. Приложение В), в котором содержится в доступной форме информация о данном исследовании, а также контактная информация местной исследовательской группы.

Претендентам необходимо будет заполнить соответствующий бланк и подтвердить свое желание участвовать в исследовании, после чего с ними свяжется сотрудник местной исследовательской группы для назначения первой встречи. Во время этой встречи претендента попросят подписать письменное информированное согласие (см. Приложение Г), без которого невозможен забор каких-либо образцов для исследования. Участник может выбрать один из вариантов посещения: в своем местном центре, в другом сотрудничающем центре или визиты сотрудников местной исследовательской группы к нему на дом. Это зависит от предпочтений консультантов и предусмотрено в целях обеспечения удобства пациента.

Встреча будет длиться приблизительно 30 минут, в течение которых участник сможет подробно обсудить проведение исследования перед подписанием письменного согласия.

Участникам будет необходимо сдать образец крови (50 мл) и образец мочи. Участников попросят заполнить анкету по семейному анамнезу и истории болезни (см. Приложения Д и Е).

Измерение уровня ПСА участников будет произведено на местном уровне и в контрольной лаборатории. Если этот уровень 3,0 нг/мл, участников попросят пройти процедуру биопсии из десяти точек предстательной железы в диагностических целях (впоследствии будет взято еще 2 образца для исследования). Согласие на забор 2 дополнительных образцов для исследования должно быть получено до начала процедуры проведения биопсии. Если хотя бы в одной точке предстательной железы будет зафиксировано наличие рака предстательной железы, участнику будет назначено лечение, рекомендованное местным центром. Если результаты биопсии окажутся в норме, то измерение уровня ПСА 23 из 119 участников будет производиться один раз в 12 месяцев. Протокол процедуры проведения биопсии представлен в Приложении Ж. В случае обнаружения сильной степени ПВН или неясных результатов биопсии через 6 недель рекомендуется провести повторную секстантбиопсию. По результатам отборочных исследований, проводившихся среди всей популяции, у 8–12% мужчин в исследуемой возрастной группе (40–69 лет) зафиксирован уровень ПСА, превышающий 3,0 нг/мл, у 2,5–4,3% мужчин обнаружен рак предстательной железы.

Исследование будет также включать в себя изучение распределения стадий обнаруженных опухолей и частоту заболеваний раком. Первичная конечной точкой является частота диагностированных с помощью биопсии случаев возникновения рака предстательной железы. Заболеваемость будет определена исходя из времени от начала исследования до выявления заболевания, исключая участников, у которых рак предстательной железы был обнаружен в течение шести месяцев после проведения первого отбора. Планируется произвести набор 850 мужчин из целевой популяции (350 носителей мутантного гена BRCA2 и 500 — гена BRCA1), за ними будет вестись наблюдение в течение 5 лет во время проведения исследования и еще 5 лет после его окончания. Будет набрана контрольная группа в количестве 850 человек. Основываясь на представленных выше расчетах риска заболевания, при включении в исследование планируется зафиксировать около 60 случаев заболевания раком предстательной железы в каждой группе, но с учетом повышенного относительного риска заболевания среди исследуемой популяции эта цифра может возрасти. В течение нескольких лет после завершения набора ожидаемая частота ежегодного диагностирования рака предстательной железы составляет 1%. Планируется также установить характерные для определенного возраста границы уровня ПСА в этой популяции и сравнить полученные результаты со значениями, полученными в ходе исследования ERSPC.

–  –  –

25 из 119

5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РЕЖИМЫ, ОЖИДАЕМАЯ ТОКСИЧНОСТЬ,

ИЗМЕНЕНИЯ ДОЗИРОВКИ

Это отборочное исследование, поэтому список всех возможных вмешательств приведен в разделе 6.

6. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА, ЛАБОРАТОРНЫЕ АНАЛИЗЫ И

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ

6.1 Включение в исследование Каждому участнику необходимо пройти следующие процедуры.

• Прочитать информационный лист пациента, обсуждить детали исследования и получить ответы на все возникшие вопросы от члена исследовательской группы (Приложения В и Г).

• Ответить на вопросы для составления семейного анамнеза раковых заболеваний (Приложение Д), если подобная информация не была предоставлена и отсутствует в медицинских записях.

• Заполненить анкету по истории болезни (Приложение Е). Пройти общий клинический осмотр в местном центре у одного из сотрудничающих врачей.

• Сдать образцы крови (50 мл) и мочи для анализа уровня общего ПСА и других исследований (Приложение З — Рекомендации по сбору образцов).

• Сдать образцы стабилизированной плазмы и венозной крови для анализа на содержание лимфоцитов, проб ДНК и РНК (в том числе для консервации) в центрах, оснащенных оборудованием для проведения подобных анализов.

О результатах местного анализа крови на определение ПСА будет сообщено участнику.

6.2 Ежегодное заключение После обновления истории болезни и семейного анамнеза каждому участнику будет необходимо пройти анализ на определение уровня ПСА и сдать для консервации образец сыворотки крови, плазмы и мочи.

6.3 Уровень ПСА более 3 нг/мл Всем участникам с уровнем ПСА 3,0 нг/мл будет предложено пройти трансректальное ультразвуковое исследование и процедуру биопсии из 10 точек предстательной железы в соответствии с руководством к проведению исследования (см. Приложение Ж). Перед проведением биопсии будет запрошено согласие на взятие двух дополнительных образцов ткани в рамках исследования (необязательное для участника), которые будут подвергнуты быстрой заморозке до следующих анализов ДНК и РНК. Эти образцы будут взяты после проведения всех обозначенных в исследовании биопсий и только с согласия участника продолжить процедуру на тот момент.

26 из 119 Все образцы тканей будут исследованы главной группой патоморфологов в каждой стране в соответствии с согласованной стандартной процедурой (см. Приложение И). Ведение участника после проведения биопсии будет осуществляться в соответствии с указанием местного отделения урологии и онкологии. В случае диагностирования ПВН (простатическая внутриэпителиальная неоплазия) или неясных результатов анализа тканей необходимо провести повторную биопсию через 6 недель. Необходимость повторного проведения биопсии не является поводом для исключения участника из исследования.

В случае отрицательного результата биопсии и отсутствия клинических предпосылок для повторного проведения биопсии или анализа на уровень ПСА участник возвращается на ежегодное определение уровня ПСА. Повторное проведение биопсии необходимо только в случае роста уровня ПСА на 50% и более.

6.4 Диагностирование рака предстательной железы

Определение стадии и последующее ведение болезни проводится в соответствии с общими указаниями сотрудничающего отделения урологии и онкологии. Ведение строится на основании отчета патоморфолога, а не на последующем заключении главного исследовательского центра.

Минимальный требуемый объем информации и необходимые действия для исследовательского центра.

• Клиническая стадия Т (Приложение К).

• Результаты биопсии по шкале Глисона (степень дифференцировки, Приложение К).

• План клинического ведения болезни (Приложение Л).

• Рентгенологическое подтверждение стадии по системе «опухоль–узлы–метастазы».

• Отчет о выявленных гистологических патологиях.

• После составления отчета местной клиникой образцы необходимо предоставить в главный исследовательский центр для заключения.

• После диагностирования рака предстательной железы раз в год в местный исследовательский центр будут направляться рекомендации по лечению.

• Смертность среди участников будет отслеживаться, однако количество случаев рака простаты со смертельным исходом представляется недостаточными для статистического анализа.

–  –  –

6.6 Потенциальные побочные явления Трансректальное ультразвуковое исследование и биопсию необходимо проводить согласно протоколу (Приложение Ж).

Это неприятная процедура, сопряженная со следующими рисками:

болезненное или затрудненное мочеиспускание и опорожнение кишечника 13%;

–  –  –

6.7 Исключение из исследования Участники могут выйти из исследования в любое время по собственному желанию без объяснения причин. В случае развития у участника рака предстательной железы, а также при неблагоприятном для прохождения отбора состоянии здоровья участника будет выполнена проверка данных (форму прекращения участия в исследовании см. в Приложении М).

7. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

• Это отборочное исследование, конечной целью которого является определение степени вероятности развития рака предстательной железы в целевой популяции.

• Отчет об уровне ПСА будет предоставляться ежегодно.

• Отчеты о процедурах биопсии и их результатах будут предоставляться в центральный исследовательский центр по мере их проведения. Заключение по результатам биопсии будет вынесено центральной группой патоморфологов.

• В случае диагностирования рака предстательной железы об этом будет сообщено немедленно. Вынесение диагноза и назначение лечения будет основано на гистологическом заключении местного центра. Затем это заключение будет подтверждено центральной группой патоморфологов. В случае противоречий первостепенное значение для назначения лечения будет иметь диагноз местного центра.

• Обо всех побочных явлениях, в частности, связанных с проведением биопсии в рамках исследования, будет составлен отчет.

• О случае смертельного исхода местный центр подготовит отчет на основании данных журнала о развитии рака.

• Законсервированные образцы сыворотки крови будут использоваться в исходных трансляционных исследованиях, включающих анализы на отношение уровней свободного и общего ПСА и человеческого калликреина 2 (hK2), а также на протеомные и другие маркеры, только в научных целях.

8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

8.1 Статистический расчет 8.1.1Объем выборки Принимая во внимание то, что возраст носителей при включении в исследование равномерно распределен в возрастной группе от 45 до 69 лет (данные имеются только для 29 из 119 этой возрастной группы), средняя частота обнаружения рака в этой группе на основе исследования ERSPC составит приблизительно 27 случаев на 1000 во время отбора по признаку распространенности заболевания (для этих расчетов была проведена оценка частоты обнаружения рака в возрастной группе от 40 до 54 лет, не вошедшей в исследование ERSPC, которая оказалась равной частоте обнаружения рака в группе 55–59 лет, уменьшеной относительно фоновой заболеваемости). При ежегодных отборах частоту обнаружения определить сложнее, поскольку в исследовании ERSPC используется интервал приблизительно в 4 года. На основе данных второго цикла исследования ожидаемая частота обнаружения участников с раковым заболеванием составит приблизительно 28 человек на

1000. Поскольку норма периодических заболеваний раком в исследовании ERSPC была очень низкой (0,4 на 1000 человек), это можно считать небольшим преуменьшением ожидаемого количества обнаруженных случаев рака для ежегодного отбора. Поэтому на основании протокола ERSPC можно предположить, что у 6% участников за время исследования будет обнаружен рак.

По данным исследований BCLC относительный предсказуемый риск рака предстательной железы в данной возрастной группе приблизительно в 5 раз выше у носителей мутантного гена BRCA2 и в 2 раза выше у носителей мутантного гена BRCA1. Для определения увеличенного в два раза риска в целевой группе при статистической мощности исследования 80% и значении P 0,01 потребуется приблизительно 450 пациентов и 450 контрольных индивидов. Для обнаружения увеличенного в пять раз риска потребуется приблизительно 70 пациентов и 70 индивидов контрольной группы. Учитывая 10процентную норму выбывания, для исследования требуется отобрать 500 носителей мутантного гена BRCA1 и 500 участников, не являющихся носителями мутаций в этом гене.

За этот же период будет набрано приблизительно 350 носителей мутантного гена BRCA2 и 350 участников, не являющихся носителями мутаций данного гена.

8.1.2 Рандомизация и стратификацияРандомизация не запланирована.

9. НЕЗАВИСИМЫЙ КОМИТЕТ ПО МОНИТОРИНГУ ДАННЫХ

НКМД будет назначен.

10. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ В данном исследовании не будет проводиться оценка качества жизни. Психологические аспекты будут рассмотрены в сопутствующем исследовании (Главный исследователь — доктор Клэр Мойниган.)

11. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА В данном исследовании не будет проводиться экономическая оценка.

12. ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Цели трансляционных исследований:

Найти новые сывороточные маркеры рака предстательной железы, а также определить наследственную предрасположенность к этому заболеванию.

–  –  –

Проведение иммунофенотипирования образцов рака предстательной железы с целью определения патогистологических отклонений в группе носителей BRCA1/2 по отношению к контрольной группе.

13. ПОЛУЧЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследователи получат разрешение на регистрацию участников в данном исследовании только после предоставления в центральную базу данных следующих сведений:

• соглашение о принятии обязанностей исследователя (Приложение Р);

• соглашение о передаче материала (Приложение С);

• копия извещения о принятии протокола местным или государственным этическим комитетом (в зависимости от назначенного).

Кроме того, в центральную базу данных необходимо предоставить следующие документы, если они еще не были предоставлены:

• резюме (CV);

• список нормальных диапазонов лабораторных показателей в данном учереждении и всех лабораторных условий, необходимых по протоколу

• список персонала, уполномоченного заверять индивидуальные регистрационные карты, с образцом подписи каждого сотрудника.

• Новый исследователь может быть включен в список с правом регистрировать участников для исследования, при условии что o Все вышеуказанные документы представлены в центральной базе данных o Выполнены все соответствующие требования общественного здравоохранения o Регистрация участников центрами, не получившими разрешения на участие в данном исследовании, будет отклонена

–  –  –

А. Перед началом исследования Участник должен являться зарегистрированным пациентом местного центра. (Нет необходимости регистрировать пациента в центральной базе данных.) Пригодность пациента должна быть подтверждена перед регистрацией в исследовании.

Б. При включении в исследование

Необходимо заполнить следующие формы:

• анкету по истории болезни (заполняется пациентом);

• форму информированного согласия на участие в исследовании (заполняется пациентом);

• при отсутствии генеалогических данных о семье необходимо заполнить анкету по семейному анамнезу;

• исследователю необходимо заполнить раздел ИРК для соответствующего года (Приложение П);

• получить копию отчета о генетическом анализе.

В. Если показана биопсия

Необходимо заполнить следующие формы:

• форма информированного согласия на проведение биопсии;

• копия отчета о выявленных гистологических патологиях;

• необходимо заполнить соответствующий раздел в ИРК;

• любая форма отчета о побочных явлениях (см. Приложение Н).

Г. При диагностировании рака Анкета по лечению заполняется при вынесении диагноза и ежегодно дополняется в течение 10 лет (Приложение Л).

Д. При возникновении серьезного побочного явления

• Необходимо заполнить форму отчета о серьезных побочных явлениях (Приложение

Н) и предоставить ее в центральную базу данных в течение 10 календарных дней после первого наблюдения явления.

На ВСЕХ формах должна стоять дата и подпись пациента и ответственного исследователя (можно одного из уполномоченных членов исследовательской группы).

14.2 Поток данных Индивидуальные регистрационные карты (ИРК, см. Приложение П) должны быть заполнены и подписаны ответственным исследователем либо одним из уполномоченных членов исследовательской группы непосредственно при получении необходимых сведений и в соответствии с упомянутым выше графиком. Ответственные исследователи должны до начала исследования направить в центральную базу данных список персонала, уполномоченного заверять индивидуальные регистрационные карты (с образцом подписи каждого сотрудника).

32 из 119 При любых обстоятельствах исследователь несет ответственность за обеспечение отправки оригинальных индивидуальных регистрационных карт в центральную базу данных, а также за правильность и полноту их заполнения. Оригинал необходимо незамедлительно направить в центральную базу данных. Копия остается у исследователя.

В центральной базе данных будет проведена проверка согласованности внесенных в карты ИРК данных и, в случае несоответствия данных, будут составлены дополнительные анкеты.

Копии всех оригинальных документов будут храниться в местном центре и их фотокопии будут направляться в центральную базу данных.

15. ОТЧЕТЫ О ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЯХ

15.1 Определения К побочным явлениям (ПЯ) относят любые неблагоприятные явления или происшествия с пациентом или участником клинического исследования, произошедшие во время участия в этом исследовании независимо от наличия причинно-следственной связи. К ним относятся любые неблагоприятные или непредвиденные признаки или симптомы, отклонения от нормы лабораторных анализов (включая анализ крови, рентгенологические или томографические исследования), а также болезнь, проявление которой можно связать по времени с проведением исследования.

• Смерть.

• Явление, представляющее угрозу для жизни (например, возможность летального исхода в момент обнаружения реакции).

• Госпитализация или продление госпитализации.

• Устойчивая или значительная потеря трудоспособности или инвалидность.

• Другое значительное медицинское состояние (например, серьезная нежелательная реакция, не представляющая мгновенной угрозы для жизни, не приводящая к смерти или не требующая госпитализации, но подвергающая участника опасности или требующая вмешательства для предотвращения одного из вышеуказанных последствий).

15.2 Процедура предоставления отчетов 15.2.1 Несерьезные побочные явления Обо всех побочных явлениях (ПЯ), обнаруженных во время исследования до момента окончания периода последующего наблюдения, необходимо делать записи в формах о побочных явлениях.

Местный исследователь определит, имеют ли эти явления отношение к исследованию (например, «не имеет», «скорее, не имеет», «возможно, имеет», «скорее, имеет», «определенно имеет» и «невозможно определить»), и это решение будет записано в формах о побочных явлениях. ПЯ, определенно не относящиеся к исследованию (например, помеченные кодом «не имеет»), не будут рассматриваться в качестве нежелательных явлений в анализах исследования. Они будут упомянуты в отдельном отчете. Оценка

–  –  –

15.2.2 Серьезные побочные явления Обо всех серьезных побочных явлениях (СПЯ), относящихся и не относящихся к лечению в рамках исследования, отмеченных во время проведения исследования и в течение 30 дней после последнего вмешательства в рамках исследования (например, проведение биопсии), необходимо сообщать в центральную базу данных.

–  –  –

Центральная база данных перенаправит все отчеты о серьезных побочных явлениях всем соответствующим лицам в течение 24 часов после получения. В целях обеспечения соответствия работы центральной базы данных требованиям к предоставлению отчетности необходимо направить заполненную документацию по любому серьезному побочному явлению или серьезной побочной реакции в течение 10 календарных дней после первого наблюдения явления. Если в течение этого срока заполненная форма не будет получена центральной базой данных, исследователю будет направлен письменный запрос.

ОРИГИНАЛ ОТЧЕТА НАПРАВЛЯЙТЕ ПО СЛЕДУЮЩЕМУ АДРЕСУ:

The IMPACT Data Centre Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust Downs Road, Sutton, Surrey SM2 5PT UK (Великобритания) Спонсору и заказчику необходимо помнить, что о серьезных побочных явлениях (СПЯ), не упомянутых в данном протоколе или проявившихся в более тяжелой форме, чем предполагалось (то есть «неожиданных») необходимо незамедлительно сообщать в регулирующие органы. О них также необходимо сообщить в центральную базу данных, отправив факс в течение 48 часов после обнаружения явления.

–  –  –

НА ВСЕХ ФОРМАХ ДОЛЖНА СТОЯТЬ ДАТА И ПОДПИСЬ ОТВЕТСТВЕННОГО

ИССЛЕДОВАТЕЛЯ ИЛИ ОДНОГО ИЗ УПОЛНОМОЧЕННЫХ ЧЛЕНОВ ГРУППЫ.

16. ГАРАНТИЯ КАЧЕСТВА

16.1 Контроль согласованности данных Формы с данными будут введены в центральную базу данных с помощью процедуры двойного ввода. Проверка согласованности новых введенных форм будет проводиться как вручную, так и с использованием компьютерных технологий. В случае обнаружения противоречий будут высылаться запросы. Согласованные формы будут одобрены администратором данных для помещения в центральную базу данных. Несогласованные формы будут поставлены в очередь до разрешения всех противоречий.

35 из 119

16.2 Внешняя оценка гистологических показателей Различные наблюдатели могут дать различную оценку гистологических показателей биопсии предстательной железы, особенно если это касается оценки по шкале Глисона. По этой причине необходимо провести повторную проверку биоптатов и направить образцы в центральную лабораторию для подтверждения заключения патоморфологов. Клинические решения же должны быть основаны на местных оценках, гистологическая проверка и подтверждение диагноза для этого не требуются.

16.3 Процедуры вынесения других заключений главным исследовательским центром Анализ уровня ПСА будет сделан повторно в лаборатории, назначенной главным исследовательским центром (EURO/DPC), и результаты будут сравнены с показаниями местного исследовательского центра. Тем не менее, клинические решения необходимо принимать на основе результатов обследования в сотрудничающем (местном) исследовательском центре. Анализ уровня соотношения свободного и общего ПСА будет проводиться в главном исследовательском центре в качестве научного проекта, но его результаты не будут предоставлены для использования в клинических целях.

17. ЭТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ

17.1 Защита участников Ответственному исследователю необходимо обеспечить проведение исследования в соответствии с Хельсинской декларацией (с учетом поправок, внесенных ассоциациями в Токио, Венеции, Гонконге и Сомерсет Уэст) или законами и поправками своего государства, в зависимости от того, какой из источников предоставляет больший уровень защиты участнику.

Настоящий протокол составлен, и исследование должно проводиться в соответствии с Согласованным трехсторонним руководством о качественной клинической практике (ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, http://www.ifpma.org, http://www.ifpma.org/pdfifpma/e6.pdf).

Протокол должен быть утвержден местным, региональным или государственным этическим комитетом.

17.2 Идентификация участников Имена участников исследования никогда не будут запрошены или записаны центральной базой данных, за исключением Великобритании. Каждому участнику, зарегистрированному в исследовании, автоматически будет присвоен порядковый идентификационный номер.

Этот номер служит для идентификации участника и должен присутствовать на всех индивидуальных регистрационных картах. В целях предотвращения ошибок в идентификации на индивидуальных регистрационных картах также будут проставлены инициалы участника (не более четырех букв) и дата рождения.

17.3 Информированное согласие Всем участникам будет сообщено о целях исследования, возможных побочных явлениях, процедурах и рисках, которым они могут подвергнуться, а также о схеме распределения лечения. Участники будут проинформированы о строгой конфиденциальности данных пациента с поправкой на то, что медицинские записи в целях исследования будут доступны 36 из 119 для просмотра помимо лечащего врача также отдельным уполномоченным членам группы.

Пример информированного согласия участника приведен в качестве приложения к настоящему протоколу (Приложение Г).

Будет подчеркнуто, что решение участника добровольно и он может отказаться от продолжения участия в исследовании в любой момент. Это никоим образом не повлияет на последующее медицинское обслуживание участника. Письменное информированное согласие всех включенных в исследование участников необходимо получить до регистрации в центрально базе данных. Данную процедуру необходимо проводить в соответствии с государственными и местными законодательными требованиями.

В государствах-членах Европейского Союза процедуру получения информированного согласия необходимо проводить в соответствии с Согласованным руководством о качественной клинической практике. Это означает, что «форма информированного согласия должна содержать подпись и дату, проставленные лично участником или его законным представителем».

18. АДМИНИСТРАТИВНАЯ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ

18.1 Главный научный координатор исследования Главный координатор исследования вместе с центральной базой данных несут ответственность за составление протокола, вынесение заключений по всем индивидуальным регистрационным картам и отражение этих заключений в записях оценки, обсуждение содержания отчетов с администратором данных и статистиком и выведение предварительных результатов исследования. Главный координатор также несет общую ответственность за предоставление ответов на все клинические вопросы относительно пригодности, лечения и оценки участников.

Координаторы исследования:

Элизабет Банкрофт, отделение генетики рака, ICR & RMH, Downs Road, Sutton, Surrey, SM2 5PT.

Тел.: +44 (0)207 808 2136, факс: +44 (0)20 8770 1489, адрес электронной почты:

elizabeth.bancroft@rmh.nhs.uk Доктор Анита Митра, отделение генетики рака, ICR & RMH, Downs Road, Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK (Великобритания). Тел.: +44 (0)207 808 2136, факс: +44 (0)20 8770 1489, адрес электронной почты: anita.mitra@icr.ac.uk Центральная база данных Центральная база данных несет ответственность за вынесение заключений согласно протоколу, за сбор индивидуальных регистрационных карт, контроль качества предоставляемых данных, составление отчетов и проведение анализов совместно с координатором исследования. Все вопросы, касающиеся методологии, необходимо направлять в центральную базу данных.

–  –  –

Отдел безопасности перенаправит все отчеты в течение 24 часов с момента получения координатору исследования и управляющему данными, а также будет заниматься вопросами предоставления нормативной информации.

18.2 Отдел сотрудничества Все вопросы, касающиеся участия в исследовательской группе, необходимо направлять главному координатору исследования.

19. ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спонсоры исследования:

• Институт исследования злокачественных опухолей Великобритании (организация исследования и статистическая поддержка)

• Фонд Ronald and Rita McAulay (клинические исследования)

• Поддержка на местном уровне исследовательских центров для участия в данном проекте

20. СТРАХОВАНИЕ ИСЛЕДОВАНИЯ Ответственность возлагается на спонсора исследования — Институт исследования злокачественных опухолей. Государственным и международным сотрудничающим центрам необходимо подписать Соглашение о принятии ответственности исследователя (см.

Приложение Р) и Соглашение о передаче материала (см. Приложение С).

21. ПОЛИТИКА В СФЕРЕ ПУБЛИКАЦИЙ

Главный научный координатор исследования на основе заключительного анализа, проведенного в центральной базе данных, подготовит заключительную публикацию результатов исследования. Проект публикации должен быть предоставлен главным научным координатором исследования в центральную базу данных в течение шести месяцев после получения отчета по исследованию. После вынесения заключения центральной базы данных и другими авторами проект публикации будет направлен в крупный научный журнал.

38 из 119 В число авторов публикации обязательно будут включены главный научный координатор и другие координаторы исследования, организационный комитет, секретарь исследования и все исследователи, включившие, по меньше мере, одного участника в исследование (количество включенных в исследование участников каждым центром будут представлены в публикации). Если эта группа пожелает опубликовать или представить данные исследования до выхода заключительной публикации, будет необходимо получить разрешение организационного комитета.

Все публикации, выдержки и презентации, содержащие данные настоящего исследования, необходимо предоставить для ознакомления в оранизационный комитет и центральную базу данных перед обнародованием. Все проекты должны содержать соответствующий раздел с благодарностями, в котором необходимо упомянуть всех исследователей, содействовавших проведению исследования, а также лица и организации, оказавшие поддержку данному проекту.

Все публикации, выдержки и презентации, касающиеся участников исследования, должны быть утверждены главным научным координатором исследования и центральной базой данных. Данное требование распространяется как на отдельных участников, так и на подгруппы участников исследования.

–  –  –

Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека

–  –  –

A. ВВЕДЕНИЕ

1. Всемирная медицинская ассоциация разработала Хельсинскую декларацию в качестве документа, содержащего принципы, которыми призваны руководствоваться врачи и другие специалисты при проведении научных исследований с участием человека в качестве объекта. Под медицинскими исследованиями с участием человека в качестве объекта подразумеваются научные исследования, проводимые с использованием идентифицируемых материалов человеческого организма или идентифицируемых данных о человеке.

2. Долгом врача является укрепление и охрана здоровья людей. Знания и совесть врача — залог исполнения этого долга.

3. Женевская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации связывает врача клятвой: «Здоровье моего пациента будет моей первой обязанностью», а Международный кодекс медицинской этики декларирует:

«Врач должен действовать только в интересах пациента в случае, если предоставляемая медицинская помощь может ослабить его физическое или умственное состояние».

4. Прогресс медицинской науки основан на научных исследованиях, которые, в конечном счете, должны включать проведение экспериментов с привлечением человека в качестве объекта.

5. При проведении биомедицинских исследований на человеке интересы участников следует ставить выше научных или общественных интересов.

6. Биомедицинские исследования на человеке должны быть направлены на улучшение диагностики, лечения и профилактики, а также на углубление знаний об этиологии и патогенезе болезней. Даже наиболее надежные профилактические, диагностические и терапевтические методы должны постоянно ставиться под сомнение путем изучения их эффективности, точности, доступности и качества.

7. В современной медицинской практике и в медицинских научных исследованиях большинство профилактических, диагностических и лечебных методов связаны с риском и большими нагрузками для пациентов и испытуемых.

8. Медицинские исследования подчиняются этическим стандартам, которые обеспечивают достойное отношение ко всем участникам, защищают их здоровье и обозначают их права. Некоторые категории населения, привлекаемые к научным исследованиям, подвержены повышенному риску и нуждаются в специальных мерах защиты. Следует понимать нужды людей, не имеющих экономических возможностей для получения или доступа к высококачественной медицинской помощи. Особое внимание следует уделять тем участникам медицинских научных исследований, которые не могут самостоятельно дать согласие или отказаться от участия в научном исследовании, которые вынуждены согласиться на участие под принуждением, которые не могут извлечь личную пользу от участия в научном исследовании, а также в тех случаях, когда научное исследование связано с проводимым курсом лечения.

40 из 119

9. Научные работники должны знать об этических, юридических и нормативных требованиях, которые предъявляются к научным исследованиям на человеке в их странах, а также о соответствующих международных нормах. Права участников научного исследования, установленные данной Декларацией, не могут исключаться или ущемляться никакими национальными этическими, правовыми либо административными нормами.

Б. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ВСЕХ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

10. При проведении медицинских научных исследований долг врача — обеспечить охрану жизни, здоровья, частной жизни и защиту достоинства участников.

11. Медицинские научные исследования с привлечением людей в качестве объектов должны отвечать общепринятым принципам проведения научных исследований, базироваться на глубоком знании современной медицинской литературы и информации из других имеющихся источников, учитывать результаты всесторонних лабораторных исследований и, при необходимости, исследований на животных.

12. При проведении научных исследований следует принимать достаточные меры предосторожности, обеспечивающие охрану окружающей среды, а при проведении исследований на животных — требования гуманного отношения к животным.

13. Порядок проведения каждого научного эксперимента с участием человека должен подробно фиксироваться в форме протокола. Этот протокол должен быть передан для рассмотрения, комментирования, вынесения рекомендаций и, в случае необходимости, одобрен специально назначенным этическим комитетом, независимым от исследователя, спонсора и любых других заинтересованных сторон. Работа комитета строится в соответствии с действующим законодательством и нормативными актами страны, в которой проводится эксперимент. Этический комитет наделен правом осуществлять текущий контроль над проведением клинических исследований. Исследователь обязан представлять в этический комитет информацию о ходе работ, особенно при наличии серьезных побочных явлений. Кроме того, исследователь обязан представлять на рассмотрение этического комитета информацию относительно спонсоров, порядка финансирования, филиалов исследовательского учреждения, а также потенциальных столкновений интересов и путей повышения заинтересованности участников в научном исследовании.

14. Протокол должен в обязательном порядке содержать заявление, подтверждающее соблюдение этических принципов, и указание на то, что работа будет проводиться в полном соответствии с положениями настоящей Декларации.

15. Медицинские научные исследования на людях должны проводиться только лицами, обладающими необходимой научной подготовкой, и под контролем медицинских работников-специалистов в области клинической медицины. Ответственность за жизнь и здоровье участника научных исследований всегда лежит на медицинском специалисте, а не на лице, участвующем в исследовании, несмотря на то что данное лицо дало согласие на участие в исследовании.

16. Каждому медицинскому исследовательскому проекту должна предшествовать кропотливая работа по детальной оценке предсказуемых факторов риска и нагрузки на человека, участвующего в исследовании, и сравнению ее с ожидаемой пользой для этого и других участников исследования. Данное положение не исключает участия в научных исследованиях здоровых добровольцев. Порядок проведения исследований должен быть доступен для всеобщего ознакомления.

17. Врачи должны воздерживаться от участия в исследовательских проектах с привлечением людей, если они не уверены в том, что риски, связанные с их проведением, не получили должную оценку, и что они не смогут достойно с ними справиться. Врач обязан прекратить любое исследование, если, по его мнению, риски, связанные с проведением исследования, слишком велики по сравнению с потенциальным положительным результатом или если получены явные доказательства достижения благоприятных и положительных результатов исследования.

18. Медицинские исследования с участием человека проводятся только в том случае, если актуальность поставленной цели оправдывает возможные риски и нагрузки на людей, участвующих в исследовании. Это положение особенно важно в отношении здоровых добровольцев, привлекаемых к исследованиям.

19. Медицинские исследования оправданы, если только обоснованно ожидание пользы для их участников.

20. Испытуемые должны быть добровольными и информированными участниками исследовательского проекта.

41 из 119

21. Всегда должно соблюдаться право испытуемых на сохранение анонимности. Необходимо принять все меры предосторожности для сохранения врачебной тайны и конфиденциальности информации пациентов, а также сведение к минимуму возможного влияния исследования на физическое и умственное благополучие и индивидуальные особенности испытуемого.

22. Каждый потенциальный участник любого исследования должен быть подробно информирован о целях, методах, источниках финансирования планируемого исследования, возможных столкновениях интересов, работе исследователей в медицинских или академических учреждениях, предполагаемых рисках и пользе исследования, о возможных неудобствах, которые могут быть с ним связаны. Потенциальный участник должен быть поставлен в известность, что он имеет право отказаться от участия в исследовании или отозвать свое согласие в любое время без неблагоприятных для себя последствий. После того как врач убедился, что эта информация понята правильно, потенциальный участник дает добровольное информированное согласие, предпочтительно в письменной форме. Если получение письменного согласия невозможно, устное согласие должно быть формально задокументировано и засвидетельствовано.

23. При получении информированного согласия на участие в исследовании врач должен быть особенно осторожен, если испытуемый находится в отношениях зависимости от врача или может согласиться под давлением обстоятельств. В этом случае информированное согласие должно быть получено хорошо информированным врачом, не участвующим в исследовании и полностью непредвзятым.

24. В отношении испытуемого, который неправоспособен, физически или психически не в состоянии дать согласие или относится к категории недееспособных несовершеннолетних, исследователь должен получить информированное согласие от юридически правомочного представителя в соответствии с действующим законодательством. Перечисленные группы лиц должны рассматриваться в качестве потенциальных участников только тогда, когда проведение исследования необходимо для укрепления здоровья соответствующих категорий лиц и невозможно с участием правоспособных лиц.

25. Если юридически неправоспособное лицо (например, маленький ребенок) может одобрить свое участие в исследовании, следует получить это одобрение в дополнение к согласию юридически правомочного представителя.

26. Исследования с участием лиц, согласие которых невозможно получить (в том числе согласие через законного представителя или согласие, данное заранее), могут проводиться только в том случае, если физическое или психическое состояние, не позволяющее получить информированное согласие, является необходимой характеристикой исследуемой группы лиц. Конкретные причины привлечения к исследованию лиц, состояние которых не позволяет получить информированное согласие, должны быть изложены в протоколе исследования, который представляется на рассмотрение и одобрение комитета. В протоколе необходимо указать, что согласие на участие в исследовании от испытуемого или его законного представителя будет получено в кратчайшие сроки.

27. На авторов и издателей публикаций налагаются этические обязательства. При публикации результатов исследований авторы обязаны сообщать точные и достоверные сведения о полученных результатах. Как положительные, так и отрицательные результаты исследований должны публиковаться или предоставляться в иной общедоступной форме. В публикации должны быть указаны источники финансирования, ведомственная принадлежность (исследователя) и любые возможные спорные вопросы. Отчеты об экспериментах, не отвечающих принципам настоящей Декларации, не должны приниматься для публикации.

В. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ,

СОЧЕТАЮЩИХСЯ С МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ

28. Врач может проводить медицинское исследование одновременно с оказанием медицинской помощи лишь постольку, поскольку данное исследование оправдано с точки зрения его вклада в профилактику, диагностику и лечение заболеваний. При проведении медицинских исследований одновременно с оказанием медицинской помощи применяются дополнительные стандарты обеспечения защиты интересов пациентов, участвующих в исследованиях.

29. Польза, риски, нагрузки (на пациента) и эффективность нового метода должны быть оценены в сравнении с наилучшими существующими профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения в исследованиях, при проведении которых не существует опробованных методов профилактики, диагностики и лечения.

42 из 119

30. По завершении исследования каждому пациенту-участнику должен быть предоставлен доступ к наилучшим методам профилактического, диагностического и терапевтического обслуживания, предусмотренного протоколом данного исследования.

31. Врач обязан предоставить пациенту полную информацию о тех аспектах оказываемой медицинской помощи, которые имеют непосредственное отношение к исследованию. Отказ пациента от участия в исследовании ни при каких обстоятельствах не должен отрицательно сказываться на отношениях между врачом и пациентом.

32. В тех случаях, когда проверенного профилактического, диагностического или лечебного метода не существует, либо имеющиеся методы неэффективны, врач после получения информированного согласия от больного должен применить непроверенные (новые) методы, если считает, что это может сохранить жизнь, восстановить здоровье или уменьшить страдания пациента. По возможности эти меры должны стать целью исследования, направленного на оценку их безопасности и эффективности. Во всех подобных случаях новая полученная информация должна быть отражена документально и, если это возможно, опубликована. При этом следует руководствоваться другими соответствующими принципами настоящей Декларации.

–  –  –

Способен выполнять все виды нормальной деятельности без ограничений Физическая активность ограничена, однако сохраняется возможность передвигаться и выполнять работу, предполагающую легкую нагрузку.

Сохраняется возможность передвигаться и обслуживать себя самостоятельно, однако способность выполнять какую-либо работу утрачивается; способность оставаться на ногах более 50% времени бодрствования.

Способность обслуживать себя серьезно ограничена, более 50% времени бодрствования проводится в кровати или в кресле.

Полная инвалидность; полная неспособность обслуживать себя самостоятельно; все время бодрствования проводится в кровати или в кресле.

–  –  –

Предложение участвовать в научном исследовательском проекте.

Описание проекта.

Мы приглашаем Вас принять участие в научном исследовании. Исследования показали, что мужчины с изменениями генов BRCA1 или BRCA2 подвержены повышенному риску заболевания раком предстательной железы. Настоящее исследование имеет целью рассмотреть методы определения рака предстательной железы на ранней стадии у мужчин в группе высокого риска, а также сравнить полученные результаты с результатами контрольной группы. Вы будете приглашены участвовать в исследовании, если после проведения генетического анализа в генетическом центре у Вас будут обнаружены изменения генов BRCA1 или BRCA2, или же если Вы соответствуете критериям включения в контрольную группу. Мужчины, входящие в контрольную группу, имеют отрицательные результаты генетического анализа на наличие установленных изменений генов в семье. Наличие контрольной группы позволит сравнить результаты измерений, которые будут проводиться в ходе этого исследования среди мужчин, подверженных высокому риску заболевания (с наличием генетических изменений), и мужчин, риск заболевания раком предстательной железы которых не выше, чем у всей популяции (контрольная группа).

Это исследование проводится во многих европейских и британских центрах. Результаты исследования помогут разработать программу выявления рака предстательной железы на ранней стадии у мужчин с изменениями в указанных генах.

Перед тем как принять решение, важно, чтобы Вы поняли цели исследования и порядок его проведения. Просим Вас внимательно ознакомиться с представленной ниже информацией и при желании обсудить ее с другими людьми и Вашим лечащим врачом.

Если Вам что-либо непонятно или требуется дополнительная информация, задавайте вопросы. Просим Вас выделить время для принятия решения относительно Вашего участия в исследовании. Благодарим Вас за ознакомление с предоставленной информацией.

Каковы цели данного исследования?

Рак предстательной железы занимает второе место среди самых распространенных раковых заболеваний у мужчин в Великобритании (после рака легких), риск развития рака предстательной железы в течение жизни составляет 1 к 14. По результатам исследований, мужчины с изменениями генов BRCA1 или BRCA2 более подвержены развитию рака предстательной железы, чем мужчины без изменений в этих генах. По последним данным у мужчин с мутацией в гене BRCA1 риск возникновения рака предстательной железы выше в 2 раза (хотя этот показатель может быть меньше), у мужчин с мутацией в гене BRCA2 риск возникновения заболевания в течение жизни выше в 5 раз (хотя этот показатель может быть выше) по сравнению с людьми, не имеющими мутаций в данных генах. Одной из целей этого исследования является точное определение риска возникновения рака предстательной железы у этих мужчин.

45 из 119 Почему меня приглашают принять участие в исследовании?

Вас приглашают принять участие в исследовании, так как либо у Вас обнаружены изменения в генах BRCA1 или BRCA2, либо в Вашей семье не зафиксировано присутствие мутантных генов BRCA1 или BRCA2 — в этом случае Вы попадаете в контрольную группу.

Что произойдет, если я приму участие?

Если Вы решите принять участие в исследовании, Вам будет назначена встреча с членами исследовательской группы, для того чтобы Вы могли подробно обсудить проведение исследования и задать любые интересующие Вас вопросы до того, как дадите согласие на участие в исследовании. Если Вы уже посещаете генетическую клинику, эта встреча может быть назначена во время Вашего регулярного амбулаторного приема. Могут быть назначены дополнительные встречи в удобное для Вас время, или встреча может состояться у Вас на дому. Для мужчин, участвующих в исследовании в качестве контрольной группы (не посещающих клинику в ходе исследования) встречи могут проходить в местном центре для удобства забора образцов. Все транспортные расходы, вызванные участием в исследовании, будут возмещены.

Если Вы окончательно приняли решение участвовать в исследовании, Вас попросят подписать форму информированного согласия и заполнить краткую анкету о состоянии Вашего здоровья. Мы просим Вас предоставить информацию о любых нарушениях в работе мочеполовой системы или о таких процедурах, как исследование мочевого пузыря или кишечника в течение нескольких месяцев перед началом исследования, так как проведение подобных процедур может повлиять на результаты производимых измерений.

Один раз в год на протяжении 5 лет Вы будете сдавать образцы крови и мочи. Забор образца крови будет производиться с помощью иглы из вены на руке, до забора образца крови следует воздержаться от приема пищи в течение 4 часов. Вам будет выдан контейнер для сдачи мочи. Эти процедуры займут приблизительно полчаса Вашего времени. Мы также хотели бы поддерживать с Вами связь на протяжении 5 лет после завершения исследования, чтобы проследить за состоянием Вашего здоровья.

Воздержитесь от семяизвержения (сексуального контакта) в течение 24 часов до забора образца крови.

Анализ уровня простат-специфического антигена (ПСА) на выявление рака предстательной железы В ходе анализа крови будет измерен уровень простат-специфического антигена (ПСА). На данный момент определение уровня ПСА является наилучшим способом выявления рака предстательной железы на ранней стадии. ПСА — это белок, производимый естественным образом клетками предстательной железы, который высвобождается в кровоток. При увеличении предстательной железы уровень ПСА в крови имеет тенденцию к повышению. Существует много причин повышения уровня ПСА, например возраст, инфекции мочеполовой системы, инфекция, воспаление или рак предстательной железы.

Если у Вас обнаружен повышенный уровень ПСА, Вам будет предложено пройти процедуру биопсии (забор небольшого образца ткани) предстательной железы.

Среди экспертов ведется полемика относительно того, является ли определение уровня ПСА полезным при выявлении рака предстательной железы. Приблизительно у 2 из 3 мужчин с повышенным уровнем ПСА рак предстательной железы диагностирован не 46 из 119 будет. Анализ на определение уровня ПСА может не выявить рака предстательной железы. Просим Вас внимательно ознакомиться с прилагаемой брошюрой «Анализ уровня ПСА на выявление рака предстательной железы», в которой описаны все «за» и «против» прохождения анализа на определение уровня ПСА.

Если у Вас обнаружен повышенный уровень ПСА, рекомендуется провести биопсию предстательной железы. Вы будете направлены к врачу-специалисту — урологу, с которым Вы обсудите эту процедуру.

Биопсия предстательной железы — что в нее входит?

Биопсия предстательной железы является более точным анализом на выявление рака предстательной железы, чем определение уровня ПСА, но и является более инвазивной процедурой, чем анализ крови. Биопсию рекомендуется проводить только при обнаружении повышенного уровня ПСА. Врач может прощупать Вашу предстательную железу пальцем через прямую кишку (задний проход). В прямую кишку помещается смазанный ультразвуковой зонд специальной формы размером чуть больше пальца. С помощью ультразвуковых волн зонд воссоздает изображение предстательной железы, с помощью ультразвука врач будет направлять иглу сквозь стенку прямой кишки для взятия образца ткани. Берется десять образцов ткани, которые затем под микроскопом исследуются врачом-специалистом на выявление клеток рака предстательной железы. С Вашего согласия впоследствии будут взяты еще два образца ткани в целях исследования. К сожалению, даже при наличии рака предстательной железы это может быть не установлено в результате биопсии. В следующем году будет проведено еще одно определение уровня ПСА. Если уровень ПСА начинает значительно повышаться, то потребуется провести повторную биопсию.

Процедура будет проводиться врачом-специалистом в поликлинике с использованием местной анестезии. Процедура проводится в течение 45 минут, большинство мужчин описывают эту процедуру как неприятную, а некоторые называют ее болезненной. Вам будет назначен короткий курс антибиотиков непосредственно перед проведением биопсии и после него для уменьшения риска инфицирования. Кроме того, в течение последующих 24 часов Вы должны будете пить большое количество воды. После осмотра и биопсии в моче может появиться кровь; кровотечение должно прекратиться в течение двух-трех дней, однако для этого может потребоваться более длительное время — десять дней или две недели. Может наблюдаться кровотечение из заднего прохода, которое должно прекратиться в течение одного–двух дней. Наконец, кровь может появиться в семенной жидкости; кровотечение может длиться на протяжении нескольких недель.

Внимательно ознакомьтесь с содержанием следующей таблицы, так как Вы должны знать возможные ограничения и осложнения после проведения биопсии:

–  –  –

Что будет, если после проведения биопсии у меня будет обнаружен рак предстательной железы?

В случае выявления рака предстательной железы Вы обсудите со специалистом все варианты лечения. Наилучший способ лечения рака предстательной железы на ранней стадии не найден, также нет доказательств того, что при лечении рака предстательной железы на ранней стадии мужчина проживет дольше, чем при обычных регулярных осмотрах. Однако лечение некоторых раковых заболеваний на ранних стадиях может предотвратить их развитие и проблемы, которые могут возникнуть в результате этого.

Многие раковые опухоли развиваются очень медленно, и побочные явления лечения могут оказать худшее воздействие, чем рак предстательной железы на ранней стадии, поэтому трудно решить, стоит ли проходить лечение или нет. Вы обсудите со специалистом все варианты лечения, которые будут специально приспособлены для удовлетворения Ваших особых потребностей.

Существуют три основных типа лечения рака предстательной железы.

Лучевая терапия. В нее входят: 1) курс лучевой терапии (обычно проводится ежедневно в течение 6–7 недель) при амбулаторных посещениях или 2) внедрение радиоактивных зерен (брахитерапия) в предстательную железу стационарно. Целью является полное излечение, хотя при использовании этих видов лечения возможны побочные эффекты. Импотенция (нарушение эрекции) может проявиться у 2–6 из 10 мужчин после лечения лучевой терапией (20–60%). В среднем, у 1 из 10 мужчин (10%) может наблюдаться диарея и расстройство кишечника, у 1 из 20 мужчин (5%) — нарушения в работе мочевого пузыря. Брахитерапия — это внедрение радиоактивных зерен под общей анестезией. Для проведения этой процедуры пациенту необходимо провести в медицинском учреждении одну ночь. Сразу после проведения этой процедуры могут возникнуть следующие побочные эффекты: нарушения в работе мочевого пузыря и расстройство кишечника, но они должны скоро прекратиться. В среднем, у 1 из 3 мужчин может проявиться импотенция, у 1 из 100 мужчин могут наблюдаться нарушения в работе мочевого пузыря в течение длительного периода времени.

48 из 119 Хирургическое вмешательство. Этот тип лечения включает в себя операцию по удалению предстательной железы. Целью является полное излечение, хотя возможны побочные эффекты. В среднем, после операции у 2 из 10 мужчин (20%) могут наблюдаться нарушения в работе мочевого пузыря, у 2–8 из 10 мужчин (20–80%) — импотенция (нарушение эрекции).

Активное наблюдение. При таком типе лечения необходимо проходить регулярные осмотры для контроля раковой опухоли и ее увеличения. Преимуществом этого метода для множества мужчин является отсутствие побочных эффектов, наблюдающихся при лучевой терапии и хирургическом вмешательстве. При обнаружении роста раковой опухоли будет предложено пройти курс лечения. К недостаткам этого метода относится риск роста опухоли до следующей стадии. Некоторым мужчинам бывает очень трудно сделать выбор.

Развитие рака предстательной железы в группе высокого риска, которая для этого исследования является целевой, изучено мало. По результатам некоторых исследований рак предстательной железы может возникнуть в более раннем возрасте у мужчинносителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2.

Для чего еще будут использованы мои образцы крови и мочи?

Белки, гормоны и метаболические соединения (вещества, вырабатываемые организмом), которые будут обнаружены в образцах крови и мочи, будут также исследованы в лаборатории. Цель исследования этих веществ состоит в том, чтобы понять, какое воздействие оказывают на работу организма изменения генов BRCA1 и BRCA2. Часть образца крови будет использована для проведения генетического анализа, связанного с определением риска возникновения рака предстательной железы. Данное исследование не подразумевает страховых выплат. Если в ходе проведения исследования будут получены какие-либо важные для Вас или Вашей семьи клинические результаты, Вас проинформируют об этом, если будет получено Ваше согласие на сообщение подобной информации. Если Вы хотите содействовать продвижению исследования, Вам будет предложено сдать еще один анализ в генетической клинике, где после проведения исчерпывающей консультации будет взят еще один образец крови.

После анализа полученных результатов, вероятно, появится возможность улучшить медицинскую помощь для мужчин группы высокого риска, а также будет, возможно, разработан новый диагностический анализ на выявление рака предстательной железы.

Исследование будет проводиться в течение 5 лет, его результаты могут помочь в разработке улучшенной системы выявления рака предстательной железы на ранней стадии среди мужчин, входящих в группу повышенного риска развития этого заболевания.

Если после проведения анализа крови уровень ПСА в организме превышает 3,0 нг/мл, рекомендуется провести биопсию предстательной железы.

Какую пользу может принести участие в исследовании?

Участие в данном исследовании может не принести никакой пользы непосредственно Вам. Выявление рака предстательной железы на ранней стадии, который в противном случае никак бы себя не проявлял, может вызвать тревогу; также возможны побочные эффекты от лечения. В то же время, после исследования образцов, возможно выявление рака предстательной железы, который остался бы незамеченным до проявления симптомов; в этом случае лечение можно будет начать раньше. Результаты исследования могут помочь в разработке улучшенной системы выявления рака предстательной железы на ранней стадии среди мужчин, входящих в группу повышенного 49 из 119 риска развития заболевания. Результаты этого исследования могут помочь в разработке новых анализов для выявления рака предстательной железы.

Каковы возможные неудобства, связанные с участием в исследовании?

Существует небольшой риск того, что в области, из которой брался образец крови, образуется кровоподтек. Возможные побочные эффекты проведения биопсии описаны выше. Некоторые испытывают тревогу после проведения процедуры анализа крови и (или) биопсии, участникам предоставляется психологическая поддержка (см. ниже).

Необходимо подчеркнуть, что вследствие участия в исследовании может быть обнаружен повышенный уровень ПСА, при этом рекомендуется провести биопсию, после которой возможны побочные эффекты, обозначенные выше. В настоящее время в Великобритании анализ на определение уровня ПСА среди мужчин общей популяции не является рутинной клинической процедурой.

Какую поддержку мне окажут, если я решу принять участие в исследовании?

Большинство вопросов можно будет обсудить с секретарем исследования ………..

(телефон …………..). В обязанности секретаря входит оказание поддержки во время исследования и после его окончания. При необходимости она направит Вас к дипломированной медсестре или к психологу-консультанту.

Обязан ли я принимать участие?

Участие в исследовании полностью добровольное. Если после согласия на участие в исследовании Вы решили отказаться от него, это можно сделать в любое время без каких-либо неблагоприятных последствий для настоящего или будущего медицинского обслуживания.

Согласие на участие в исследовании никак не отразится на законных правах участников.

Любые сведения личного характера, полученные в ходе данного исследования, включая образцы, взятые у участника, являются строго конфиденциальными. С Вашего разрешения мы уведомим Вашего лечащего врача о Вашем участии в данном исследовании. Прежде чем принимать решение об участии в исследовании, следует удостовериться, что это не повлияет на страховые выплаты по полису частного медицинского страхования.

Свяжутся ли со мной вновь?

Если при заполнении бланка ответов Вы укажете, что не хотите принимать участие в исследовании, Вам больше не позвонят из центра. Если Вы решите принять участие в исследовании, сотрудники центра могут связаться с Вами еще раз для более подробного обсуждения формы информированного согласия, для получения дополнительной информации или для прояснения какой-либо из пунктов формы информированного согласия. Сотрудники центра свяжутся с Вами, если результаты исследования значимы для Вас или Вашей семьи.

Будет ли сохранено в тайне мое участие в исследовании?

Если Вы согласитесь принять участие в исследовании, Ваши медицинские записи при анализе результатов может проверить уполномоченный член исследовательской группы.

Любая предоставленная Вами информация будет строго конфиденциальна, сотрудники центра не будут связываться ни с одним членом Вашей семьи, за исключением случаев, когда сотрудники будут связываться с ними через Вас. Информация будет храниться в базе данных в соответствии с правилами, изложенными в Законе о защите данных. Все 50 из 119 образцы будут храниться с использованием кодов идентификации, которые будут известны только членам исследовательской группы.

Какова будет судьба результатов этого исследования?

Сводные результаты исследования будут обнародованы, исследование будет представлено в виде публикаций без раскрытия личных данных участников.

Кто организует и оплачивает проведение исследования?

Организаторами исследования являются сотрудники Отделением Генетики Рака больницы Royal Marsden, возглавляемой доктором Илсом. Спонсорами исследования являются Институт изучения злокачественных опухолей Великобритании, фонд Ronald and Rita McAulay и исследовательский центр доктора Илса.

Кем было рассмотрено проведение этого исследования?

Исследование было рассмотрено и одобрено этическим комитетом многоцентрового исследования. Исследование также было одобрено Комитетом по клиническим исследованиям Государственной Службы Здравоохранения Royal Marsden и региональным этическим комитетом.

Благодарим Вас за то, что уделили время для ознакомления с данным информационным листком.

Если Вы хотите получить более подробную информацию, свяжитесь с нами:

**Внесите контактную информацию местной исследовательской группы

Бланк ответов — отправьте в запечатанном конверте с маркой по адресу:

**Внесите контактную информацию местной исследовательской группы ……………………………………………………………………………………………….

ФИО:___________________________ Дата рождения:__________________

Удалите ненужный вариант* * Я хочу принять участие в исследовании IMPACT. Я хочу, чтобы член исследовательской группы связался со мной по телефону и предоставил подробную информацию об участии в исследовании.

Со мной можно связаться по номеру ___________________________ в следующие часы:

_______________________.

* Я не хочу принимать участия в исследовании IMPACT.

–  –  –

Информационный лист подготовили: Джо Бретт, доктор Эйла Уотсон, Колин Букач, доктор Джоан Остокер, исследовательская образовательная группа по оказанию первичной медицинской помощи центра изучения раковых заболеваний Великобритании, Оксфордский университет.

Информационный лист подготовлен на основе данных, собранных доктором Грэхамом Истоном.

54 из 119

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ, ДОКУМЕНТ 1

(для размещения на бланке)

Номер центра:

Номер протокола исследования:

Номер этического протокола:

Идентификационный номер пациента в данном исследовании:

Название проекта: Определение генетической предрасположенности к раку предстательной железы у мужчин: целевой отбор среди носителей мутантных генов BRCA1/2 и контрольной группы.

Имя главного научного координатора исследования: доктор Розалинд Илс Сделайте отметку в поле справа

1. Я подтверждаю, что мне понятен смысл прочитанной мною информации, представленной в информационном листе по вышеописанному исследованию, датированному ……………….. (версия………), и у меня была возможность задать интересующие меня вопросы.

2. Мое участие в данном исследовании является добровольным. Я знаю, что могу отказаться от участия в исследовании в любое время без объяснения причин, и что это никак не отразится на моем дальнейшем медицинском обслуживании и законных правах.

3. Я предоставляю доступ к своим медицинским записям с целью проверки правильности проведения исследования. Меня уведомили о соблюдении строгой конфиденциальности.

4. Я понимаю, что любой образец, взятый в рамках данного исследования, может быть отправлен в другой центр, который соблюдает требования руководства о качественной клинической практике (ККП).

5. Я даю согласие на оповещение своего лечащего врача о моем участии в этом исследовании.

6. Я понимаю, что анализы крови и мочи предоставляются мной исследовательской группе безвозмездно для бессрочного использования.

7. В случае обнаружения в дальнейших исследованиях клинически значимых генетических изменений в моих образцах, я или мой ближайший родственник должны быть уведомлены об этом.

8. Я предоставляю исследовательской группе доступ к своим медицинским записям в целях поиска сведений обо всех важных для исследования вмешательствах, имевших место в прошлом, и исходе любого возможного в будущем лечения.

9. Я даю согласие на участие в вышеописанном исследовании.

10. Я хочу, чтобы мне сообщили / не сообщали о результатах данного исследования.

(удалите ненужный вариант) _______________________ ____________ ____________________

ФИО участника Дата Подпись _______________________ ____________ ____________________

ФИО лица, получившего согласие Дата Подпись (если это не главный координатор исследования) _______________________ ____________ ____________________

Главный координатор исследования Дата Подпись

–  –  –

Номер центра:

Номер протокола исследования:

Номер этического протокола:

Идентификационный номер пациента в данном исследовании:

Название проекта: Определение генетической предрасположенности к раку предстательной железы у мужчин: целевой отбор среди носителей мутантных генов BRCA1/2 и контрольной группы.

Имя главного научного координатора исследования: доктор Розалинд Илс Сделайте отметку в поле справа

1. Я даю согласие на биопсию моей предстательной железы в рамках приведенного выше протокола исследования и проведение всех иных обследований, о которых мне было рассказано.

2. Я даю согласие на две дополнительные биопсии в целях исследования и предоставляю их исследовательской группе безвозмездно для бессрочного использования.

3. Я предоставляю доступ к своим медицинским записям с целью проверки правильности проведения исследования. Меня уведомили о соблюдении строгой конфиденциальности.

4. Я понимаю, что любой образец, взятый в рамках данного исследования, может быть отправлен в другой центр, который соблюдает требования руководства о качественной клинической практике (ККП).

5. Я предоставляю исследовательской группе доступ к своим медицинским записям в целях просмотра результатов проведенной биопсии и сведений об исходе любого возможного в будущем лечения.

6. Мое участие в данном исследовании является добровольным; я знаю, что могу отказаться от участия в исследовании в любое время без объяснения причин, и что это никак не отразится на моем дальнейшем медицинском обслуживании и законных правах.

_______________________ ____________ _________________

ФИО участника Дата Подпись

–  –  –

Возраст при включении в исследование:

Адрес:_________________________________________________________ ______ _____________________________________________________________________

Контактные телефоны: _________________________________________________

Отметьте только одно поле

1. К какому типу Вы себя относите?

Белый Белый, британец Белый, другое происхождение Укажите……………… Смешанный Смешанный, белый и уроженец стран Карибского бассейна Смешанный, белый и чернокожий африканец Смешанный, белый и азиат Смешанный, другое происхождение Укажите…………… Азиат Индиец Пакистанец Бангладешец Азиат, другое происхождение Укажите……………………… Чернокожий Уроженец стран Карибского бассейна Африканец Чернокожий, другое происхождение Укажите………………………

–  –  –

4. Ставили ли Вам когда-нибудь диагноз ракового заболевания?

Да Сведения о раковой опухоли…………………………………………..

Возраст на момент диагноза…………………..………….

Нет Неизвестно

5. Испытываете ли Вы трудности при мочеиспускании (например, слабая струя мочи, боли при мочеиспускании, кровь в моче, частая потребность в мочеиспускании)?

Да Укажите………………………………………………………..

Нет

6. Вы когда-нибудь проходили ректальное исследование (осмотр заднего прохода)?

Нет Меньше месяца назад 1–2 месяца назад 2–5 месяцев назад Более 5 месяцев назад Неизвестно

7. Если Вы когда-нибудь проходили ректальное исследование, то кто его проводил?

Уролог Лечащий врач Другое Укажите…………………………………………………..

Неприменимо

8. Вы проходили когда-нибудь процедуру определения уровня ПСА? (Если ответ утвердительный, то переходите к 9 вопросу, если ответ отрицательный, то переходите к 11 вопросу.) Да Когда?

Нет Неизвестно 58 из 119

9. По каким причинам Вы проходили процедуру определения уровня ПСА?

По просьбе лечащего врача По просьбе пациента В рамках стационарного лечения Осмотр в частной клинике Другое Укажите………………………………………………………..

Неизвестно

10. Согласны ли Вы предоставить нам для проверки результаты анализа на уровень ПСА в Ваших медицинских записях?

Да Нет

11. Вы проходили когда-нибудь процедуру медицинского анализа, при котором в прямую кишку помещается видеозонд (колоноскопия, сигмоидоскопия)?

Да Причина и дата……………………………………… Нет Неизвестно

12. Вы проходили когда-нибудь процедуру медицинского анализа, при котором в мочевой пузырь помещается видеозонд (цистоскопия)?

Да Причина, результаты и дата…………………………………… Нет Неизвестно

13. Страдали ли Вы когда-нибудь простатитом (воспаление предстательной железы)?

Да Причина, результаты и дата…………………………………… Нет Неизвестно

14. Наблюдались ли у Вас когда-нибудь раньше инфекции мочеполовых путей («водные инфекции»)?

Да Дата…………….……………………………………… Нет Неизвестно

15. Страдали ли Вы когда-нибудь раньше от аденомы предстательной железы (увеличение предстательной железы)?

Да Подробности………………………………………………… Нет Неизвестно

16. Проходили ли Вы когда-нибудь процедуру биопсии предстательной железы?

Да Дата…………….……………………………………… Нет Неизвестно

17. Ставили ли Вам когда-нибудь диагноз «рак предстательной железы»?

59 из 119 Да Нет Неизвестно

18. Проводили ли Вам какие-нибудь операции на предстательной железе?

Да Нет Неизвестно

19. Проходили ли Вы процедуру стерилизации (вазэктомия)?

Да Нет Неизвестно

20. Какие препараты Вы принимаете в данный момент?

…………………………….……………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………

21. Страдаете ли Вы какими-либо болезнями, не указанными выше (например, диабет, эпилепсия)?

Укажите………………………………..………………………………………………………..

…………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… Семейный анамнез

22. Изменения какого гена зафиксированы в Вашей семье?

BRCA 1 BRCA 2 Неизвестно

22. Являетесь ли Вы носителем измененного гена?

Да Нет Неизвестно

23. Зафиксированы ли в Вашей семье случаи заболевания раком предстательной железы?

Да Кто?…………………………………………………………… Возраст на момент постановки диагноза………………………..

Нет Неизвестно Демографические данные

24. Каков Ваш статус занятости?

На оплачиваемой работе На пенсии, работаю добровольно На пенсии Безработный, ищу работу Безработный вследствие болезни или потери трудоспособности 60 из 119

25. Какова Ваша нынешняя/последняя должность?………..……………………………….

Неприменимо

26. Вы работаете/работали полный рабочий день неполный рабочий день

27. Вы являетесь/являлись работодателем наемным работником индивидуальным предпринимателем

28. Полученные квалификации (отметьте самый высокий уровень) Аттестат о среднем образовании Аттестат о среднем полном (общем) образовании Диплом о высшем образовании Национальная классификация профессиональной квалификации Ученая степень Аспирант Нет Другое Укажите………………………………………………………..

29. Вы курите?

Нет В настоящее время да Количество лет курения и примерное количество выкуриваемых сигарет в день ……………… Раньше курил Количество лет курения и примерное количество выкуриваемых сигарет в день ………………

30. Употребление алкоголя Впишите в квадрат приблизительное количество потребляемых единиц алкоголя в неделю (1 единица приравнивается к бутылке пива, бокалу вина или одной порции крепкого спиртного напитка).

–  –  –

Благодарим Вас за время, уделенное заполнению этой анкеты.

Если у Вас возникли какие-либо трудности с заполнением анкеты, а также по всем вопросам, касающимся исследования, обращайтесь:

**Впишите контактную информацию местной группы

–  –  –

Братья и сестры Ч/П/У* Ч/П/У Ч/П/У Ч/П/У Ч/П/У •// — : ( )/ /.

04/05/200704/05/2007* / — /,.

, ** / — /

–  –  –

Дедушка по материнской линии (отец Вашей матери) •// — : ( )/ /.

04/05/200704/05/2007* / — /,.

, ** / — /

–  –  –

Сестры Вашего отца

1. Ч/П/У

2. Ч/П/У

3. Ч/П/У

4. Ч/П/У

5. Ч/П/У Братья Вашего отца

1. Ч/П/У

2. Ч/П/У

3. Ч/П/У

4. Ч/П/У

5. Ч/П/У Бабушка по отцовской линии (мать Вашего отца) Дедушка по отцовской линии (отец Вашего отца) •// — : ( )/ /.

04/05/200704/05/2007* / — /,.

, ** / — /

–  –  –

,, •// — : ( )/ /.

04/05/200704/05/2007* / — /,.

, ** / — /

–  –  –

Датчанин Голландец Индиец Ирландец Еврей ДА/НЕТ Если ответ утвердительный, укажите, принадлежите ли Вы к ашкеназам или сефардам.

Поляк Шотландец Другое (укажите)

Страна рождения:

Посещал ли кто-нибудь из Вашей семьи генетика?

Если да, то укажите его имя и медицинское учреждение.

•// — : ( )/ /.

04/05/200704/05/2007* / — /,.

, ** / — /

–  –  –

a) перед любыми действиями с предстательной железой;

b) по прошествии 24 часов после семяизвержения (если забор производится в течение 24 часов после семяизвержения, это следует указать);

c) 6 недель после излечения от простатита.

Для каждого образца в центре должны быть сделаны соответствующие записи:

a) пробирка для забора крови (полное описание типа пробирки и информация об изготовителе);

b) все операции по забору крови, например:

• время взятия крови на анализ;

• время и температура центрифугирования (при необходимости);

• срок и температура хранения.

Информация об анализе на определение уровня ПСА:

1) изготовитель (например, компании DPC, Roche, Bayer);

2) комплект (например, анализ DPC IMMULITE третьего поколения);

3) номер партии комплекта.

Число образцов для забора.

Образцы, помеченные знаком (*), являются дополнительными. Центры могут участвовать в неограниченном количестве дополнительных исследований. Взятые образцы не следует хранить при комнатной температуре или в холодильнике при температуре +4°C более 24 часов (т.е. более суток).

1) Забор образцов для проведения местного анализа на определение уровня ПСА (обычно используется сыворотка, однако некоторые центры рекомендуют использовать плазму.Для этого анализа нет необходимости использовать оба варианта.

–  –  –

Для забора сыворотки: обычная пробирка.

Для забора плазмы: пробирки с антикоагулянтом, которые используются центром и рекомендованы изготовителем анализа на уровень ПСА, проводимого клинической лабораторией центра.

–  –  –

68 из 119 Поместить кровь на 30–90 минут в холодильник (4oC), чтобы она свернулась.

Центрифугировать ~1900 g 15 минут. (В обычной клинической центрифуге ~1900 g составляет ~3400 об/мин. См. таблицы производителя с характеристиками для каждого отдельного ротора и держателя.) Снимите сыворотку стерильной пипеткой.

*С одной аликвотной пробой объемом 0,5 мл следует обращаться так же, как с основным объемом сыворотки до определения уровня ПСА, затем ее следует подвергнуть заморозке до температуры –20C.

Сыворотку следует отправить в клиническую лабораторию исследовательского центра для проведения обычного анализа на определение уровня ПСА, а также любых других анализов, предписанных лечащим/клиническим врачом.

–  –  –

После забора крови образец следует обработать как можно скорее.

Центрифугировать ~1900 g 15 минут. (В обычной клинической центрифуге ~1900 g составляет ~3400 об/мин. См. таблицы производителя с характеристиками для каждого отдельного ротора и держателя.) Снимите плазму стерильной пипеткой.

*С одной аликвотной пробой объемом 0,5 мл следует обращаться так же, как с основным объемом плазмы до определения уровня ПСА, затем ее следует подвергнуть заморозке до температуры –20C.

Плазму следует отправить в клиническую лабораторию исследовательского центра для проведения обычного анализа на определение уровня ПСА, а также любых других анализов, предписанных лечащим/клиническим врачом.

2) Взятие сыворотки для проведения стандартного контроля качества Объем: 5–7 мл.

Пробирки для забора: обычные.

Аликвотные пробы: 2 x 0,5 мл, 5 x 0,25 мл, максимальное количество аликвотных проб по 0,1 мл, пока хватит образца. (Для хранения аликвотных образцов следует использовать криопробирки Nunc Cryotube объемом 1,8 мл.) Хранение: сыворотку следует отделить как указано выше, а затем подвергнуть заморозке до температуры от –20C и ниже (укажите температуру хранения). Образцы следует хранить при температуре 4C максимум 24 часа (если это затруднительно, то срок хранения можно увеличить до 48 часов).

Отправка: образцы следует отправлять в Институт исследования злокачественных опухолей в сухом льду один раз в три месяца.

69 из 119

3) Взятие плазмы для проведения стандартных анализов, включая определение уровня ПСА, человеческого калликреина (hK2) и новых маркеров рака в лаборатории профессора Лилья Объем: 5–7 мл.

Пробирки для забора: литий-гепариновые.

Аликвотные пробы: максимальное число аликвотных проб по 0,5 мл, пока не кончится образец.

Хранение: плазму следует отделить как указано выше, а затем подвергнуть заморозке до температуры от –20C и ниже (укажите температуру хранения).

Образцы можно хранить при температуре 4C максимум 24 часа. Отправка:

образцы следует отправлять один раз в три месяца в сухом льду в Институт исследования злокачественных опухолей.

4) *Взятие сыворотки для протеомных исследований — на этой стадии время обработки всех образцов должно быть одинаковым Объем: 5–7 мл.

Пробирка для забора: обычная.

Дать крови свернуться в течение ровно 60 минут.

Образцы центрифугировать 15 минут при температуре 4C.

Поместить пробирку на лед. Снять сыворотку стерильной пипеткой и сразу же распределить на аликвотные пробы по 0,5 мл, поместив на лед.

Аликвотные пробы следует подвергнуть заморозке до температуры –70C или ниже как можно скорее — в идеальном случае в течение 1 часа после центрифугирования.

Отправка: образцы следует отправлять один раз в три месяца в сухом льду в Институт исследования злокачественных опухолей.

5) *Взятие плазмы для протеомных исследований Объем: 5–7 мл.

Пробирка для забора: литий-гепариновые.

После сбора пробирку следует поместить на лед.

Центрифугировать 15 минут при температуре 4C.

Поместить пробирку на лед. Снять плазму стерильной пипеткой и сразу же распределить на аликвотные пробы по 0,5 мл, поместив на лед.

Аликвотные пробы следует подвергнуть заморозке до температуры –70°C или ниже как можно скорее — в идеальном случае в течение 1 часа после центрифугирования.

6) *Анализ ДНК для геномных исследований

–  –  –

Образцы следует хранить при температуре –70°C или ниже.

Центрифугирование не требуется. Перед тем как подвергнуть образцы заморозке до –70°C, их можно хранить при температуре –20°C в течение двух недель.

Отправка: образцы следует отправлять один раз в три месяца в сухом льду в Институт исследования злокачественных опухолей.

7) *Анализы РНК для исследования экспрессии генов — использование системы пробирок PAXgene™ для анализов РНК крови Объем: 2 x 2,5 мл.

Пробирки для забора: пробирки PAXgene™ для анализов РНК крови.

После забора крови пробирку PAXgene™ следует перевернуть 8–10 раз, затем хранить вертикально. Образцы оставить на ночь при комнатной температуре, затем подвергнуть заморозке при температуре –70C.

Время обработки всех образцов в этом случае также должно быть одинаковым.

Образцы в пробирках PAXgene™ следует подвергать заморозке только в проволочных штативах, а не в полистирольных подставках. Образцы следует подвергнуть заморозке в течение 18–24 часов после их забора.

Отправка: образцы следует отправлять один раз в три месяца в сухом льду в Институт исследования злокачественных опухолей.

8) *Выделение лимфоцитов Объем: 10 мл.

Пробирка для забора: литий-гепариновая.

Образцы крови можно хранить при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Кровь поместить в пробирку Falcon объемом 50 мл и добавть 10 мл физиологического раствора А с фосфатным буфером Дульбекко. Затем добавить в пробирки с кровью 10 мл раствора Lymphoprep и центрифугировать в течение 30 минут при 2000 об/мин. (~500 g, см.

таблицы производителя с характеристиками для каждого отдельного ротора и держателя). Удалить верхний слой и лейкоцитную пленку. Переместить в пробирку Falcon объемом 50 мл и добавить столько же по объему физиологического раствора A с фосфатным буфером Дульбекко.

Центрифугировать в течение 10 минут при 1200 об/мин (~250 g, см. таблицы производителя с характеристиками для каждого отдельного ротора и держателя). Удалить супернатант для получения осадка.

Хранение. Добавить охлаждающую смесь (2,7 мл фетальной телячьей сыворотки и 0,3 мл 10% диметилсульфоксида для каждого образца) к осадку

–  –  –

Образцы мочи следует подвергнуть заморозке как можно скорее при температуре –70C или ниже. Не переполняйте пластиковые контейнеры, так как это приведет к повреждению пробирок при заморозке вследствие расширения жидкости.

Отправка: образцы следует отправлять один раз в три месяца в сухом льду в Институт исследования злокачественных опухолей.

10) Взятие мочи для протеомных исследований

–  –  –

1. Количество образцов Многочисленные отчеты из США и Европы подтвердили, что «секстантный» метод забора образцов не позволяет выявить значительный процент случаев рака во время первой процедуры биопсии и что расширенный метод биопсии имеет более высокий процент обнаружения заболевания. Рекомендованное количество образцов в данных исследованиях варьируется от 8 до всесторонней схемы биопсии. В большинстве отчетов рекомендовано 10–12 образцов1-7. Можно возразить, что метод, применяемый в отношении каждого пациента, зависит от выявления рентгенологических отклонений в предстательной железе или проведения биопсии предстательной железы методом «слепого» забора после определения повышенного уровня ПСА или отклонений при пальцевом ректальном исследовании (ректальной пальпации). Однако при правильном проведении протокол стандартной процедуры позволяет выявить, классифицировать и определить месторасположение большинства очагов рака предстательной железы. При первоначальной биопсии необходимо проводить забор не менее 8 образцов8. Кроме этого, следует провести исследование гипоэхогенных областей в периферической зоне9.



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«СОДЕРЖАНИЯ ВСЕ ДЕТИ ОБЛАДАЮТ ПРАВАМИ С РОЖДЕНИЯ ЗАЩИТА – КАЖДОМУ РЕБЕНКУ БОРЬБА ПРОТИВ ВИЧ/СПИДА СЛОВО МОЛОДЫМ ЛУЧШЕЕ НАЧАЛО ЖИЗНИ ДЛЯ КАЖДОГО РЕБЕНКА ВСЕ ПРАВА ДЛЯ ВСЕХ ДЕТЕЙ ОБРАЗОВАНИЕ ВАКЦИНАЦИЯ КАЖДОГО РЕБЕН...»

«Огласительные беседы. Теоретическая основа Православной веры. Урок №1. Зачем нужна катехизация. 1. Путь Богопознания. 2. Вера. 3. Откровение. 4. Зачем нужна катехизация? "Катехизация" это древняя традиция Церкви Христовой. Катехизация это греческое слово. Его славянский эк...»

«Серия Философия. Социология. Право. НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ 91 2012. № 14 (133). Выпуск 21 УДК: 329.78(470) CОТРУДНИЧЕСТВО СУБЪЕКТОВ МОЛОДЕЖНОЙ ПОЛИТИКИ НА ПОСТСОВЕТСКОМ ПРОСТРАНСТВЕ: ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ФОРМЫ И ТЕХНОЛОГИИ1 В статье рассматривается сотрудничество в сфере А.А. МАКСИМЕНКО 1) молодежной по...»

«МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ "СИМВОЛ НАУКИ" №8/2016 ISSN 2410-700Х ЮРИДИЧЕСКИЕ НАУКИ УДК 347 Клёмина Жанна Владимировна магистрант 1 года обучения юридического факультета ФГБОУ ВО "МГУ им. Н.П. Огарёва" г. Саранск, Российская Федерация СООТНОШЕНИЕ ДОГОВОРОВ ЦЕССИИ И ФАКТОРИНГА В ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВЕ РОССИИ Аннотация Статья посвящена проблем...»

«Аналитическая справка по условиям введения ФГОС ДО 1. Информационная справка № п/п Общие сведения Юридический и фактический адрес ДОО 603044, город Нижний Новгород, улица Березовская, дом 63 Наимен...»

«KAUSA Справочник для родителей: Профессиональное обучение в Германии Поддержка детей в семьях мигрантов при вступлении в профессиональную жизнь РУССКИЙ – RUSSISCH Содержание Приветственное слово 2 "Я убежденная сторонница дуальной системы профобучения." 4 Обзор с...»

«МФО ООО "ЛИБЕРТИ" Утвержден Генеральным директором МФО ООО "Либерти" От 12.11.2015 года № 02/2015 (Редакция 2) Политика МФО ООО "Либерти" в отношении обработки и защиты персональных данных Настоящая Политика в отношении обработки персональных данных (далее Политика) разработана в соот...»

«Вадим Волков, Арина Дмитриева, Дмитрий Скугаревский, Кирилл Титаев, Ирина Четверикова, Юлия Шестернина Уголовная юстиция России в 2009 г. комплексный анализ судебной статистики под редакцией Дмитрия Скугаревского Санкт-Петербург Институт проблем правопримен...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный юридический университет имени О.Е. Кутафина (МГЮА)" Университет имени О.Е. Кутафина (МГЮА) Оренбургский и...»

«Результаты мониторинга правоприменения статей 2.3 и 5.1.12 закона Белгородской области от 4 июля 2002 года № 35 "Об административных правонарушениях на территории Белг...»

«ОГРАНИЧЕННОСТЬ ПОТЕНЦИАЛА НОРМАТИВНО ПРАВОВОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОТНОШЕНИЙ: ВОПРОСЫ ТЕОРИИ И ПРАКТИКИ В.В. Субочев Кафедра правового обеспечения управленческой деятельности МГИМО (У) МИД России просп. Ве...»

«www.DLF.ua ПРАВОВОЙ ВЕСТНИК | УКРАИНА A T T O R N E Y SS AA T L L A W ATT ORNE Y TAW NEWSLETTER 7 ДЕКАБРЯ 2016 ЕЖЕМЕСЯЧНОЕ ИЗДАНИЕ | УКРАИНА СОДЕРЖАНИЕ Антимонопольное право | Как правильно отвечать на информационные запросы АМКУ 2 Коммерческая деяте...»

«МИНИСТЕРСТВО СПОРТА, ТУРИЗМА И МОЛОДЕЖНОЙ ПОЛИТИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕН...»

«К 100 ЛЕТИЮ ПРОФЕССОРА В.А. ТАРХОВА Из изложенного следует вывод, что некоторые аспекты договора перевозки пассажиров и багажа требуют дальнейшего совершенствования правового регулирования. Подробнее об этом см.: Гражда...»

«ПРОТОКОЛ собрания уполномоченных членов ГПК "Лавр-1" от 3 октября 2013 года Председатель ГПК "Лавр-1" Приёмко Л. И. открыл собрание и доложил, что на заседании правления от 23 сентября 2013 г....»

«УДК 340 ПОЗИТИВНАЯ БЕЗОТВЕТСТВЕННОСТЬ © 2010 Маркин А.В., кандидат юридических наук, доцент, заведующий кафедрой гражданского права и процесса юридического факультета Тольяттинский государственный университет, Тольятти (Россия) Ключевые сло...»

«Т.Н. Ильина ПОНЯТИЕ "АДВОКАТУРА" В ДОРЕВОЛЮЦИОННОЙ РОССИИ: СЕМАНТИЧЕСКИЕ И ПРАВОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ Аннотация. В статье анализируется термин "адвокатура" в России во второй половине XIX – начале ХХ века, представлены его семантические и правовые особенности. Доказывается тезис о том...»

«Национальный правовой Интернет-портал Республики Беларусь, 17.10.2012, 9/53217 РЕШЕНИЕ МОГИЛЕВСКОГО ГОРОДСКОГО СОВЕТА ДЕПУТАТОВ 23 августа 2012 г. № 19-10 О внесении изменений и дополнений в решение Могилевского городского Совета депутатов от 12...»

«Приложение № 3.1. к Регламенту оказания услуг клиентам ООО "ИК "ВИТУС" на рынке ценных бумаг и срочном рынках ФОРМА САМОСЕРТИФИКАЦИИ ДЛЯ ЦЕЛЕЙ FATCA 1 ДЛЯ КЛИЕНТОВ – ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ/ ИНОСТРАННЫХ СТРУКТУР БЕЗ ОБРАЗОВАНИЯ ЮРИДИЧЕСКО...»

«Национальный правовой Интернет-портал Республики Беларусь, 16.10.2015, 8/30282 ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ТРУДА И СОЦИАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ 30 сентября 2015 г. № 58 О внесении дополн...»

«ПАСПОРТ № от "_" 2016 г. Наименование: Антисептик "Нортекс ® "-Доктор (для бетона, камня, кирпича) ТУ 2499-016-24505934-02 (ОКП 249990) Производится правообл адател ем О О О "НПО НО РТ"...»

«· Формирование правового статуса судебного представителя О.Ю. Фомина революционные события, упразднившие мировой суд со всем государственным строем. См.: Петроградский мировой суд за 50 лет. 1866–1916 г. Т. 1. Пг., 1916. С. 253. См.: Фойницкий И.Я. Курс уголовного судопроизводства. СПб., 1884. Т....»








 
2017 www.net.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.